Nature：发现了！炎症性肠病的主要致病原因「eG学术观察」

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种常见的自身免疫性疾病，全球约5%的人口受其困扰。尽管发病率不断上升，但现有治疗方法疗效有限。这主要源于我们对IBD发病机制认识不足,新药开发进展缓慢。

遗传学研究或许能帮助我们解开IBD的致病机制，为开发高效药物铺平道路。然而，将遗传风险变异转化为对疾病机制的深入理解殊非易事。全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWASs）已鉴定出240多个IBD风险位点，但对其中绝大多数的致病机制仍知之甚少。

近日，来自弗朗西斯-克里克研究所、伦敦大学学院和帝国理工学院的科学家们实现了重大突破！他们发现，一个名为ETS2的基因是IBD的关键致病因子，可显著影响巨噬细胞的炎症反应。ETS2正是位于此前鉴定到的一个IBD风险位点附近。更有意思的是，一类现有药物MEK抑制剂或可抑制ETS2介导的炎症效应。

这项研究不仅揭示了IBD的核心发病机制，还为开发新的治疗策略指明了方向。它生动诠释了遗传学研究在破解疾病机理、推动精准医疗方面的重大价值，让我们对攻克IBD这一顽疾又多了一份信心。

相关研究结果以A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2为题发表在了Nature。

小百科：什么是“增强子”？

增强子是真核生物基因组上的一类重要"开关"。它们虽然不直接编码蛋白质,但能有效调控基因的表达。就像一座"指挥塔"，增强子可以接收多种转录因子的信号,从而控制目标基因表达的时机和强度。

有意思的是，增强子往往位于离目标基因较远的地方，中间可能隔着数万乃至上百万个碱基。但它们却能通过染色质的折叠，与目标基因的启动子"亲密接触"，形成巨大的调控环路，精准调控基因表达。

该项研究发现,ETS2基因的过表达正是由一个增强子"操控"的结果。这个增强子位于常染色体21q22区，携带IBD等多种炎症性疾病的风险变异。这提示我们，增强子的异常可能是疾病的"幕后黑手"。

因此，深入研究增强子与疾病的关系，有望为疾病的诊断和治疗开辟新的道路。这无疑让增强子这个"开关"变得更加耐人寻味了。

在这项开创性研究中，科学家们深入研究了一个被称为"基因沙漠"的DNA区域(chr21q22)。尽管这片区域并不直接编码蛋白质，却与包括IBD在内的5种炎症性疾病(如强直性脊柱炎、原发性硬化性胆管炎和高安动脉炎)密切相关。

研究人员在这片"基因沙漠"中鉴定到一个"增强子"。增强子是一种重要的DNA调控元件，能够显著提高其附近基因的表达水平，进而影响相应蛋白质的合成。

进一步分析发现，这个增强子在巨噬细胞中特异性活跃。巨噬细胞是先天免疫系统的重要成员，在IBD等炎症性疾病的发生发展中发挥关键作用，其分泌的炎症因子通常是疾病治疗的重要靶点。

研究人员还发现，该增强子能够显著上调ETS2基因的表达，且ETS2在单核细胞和巨噬细胞中的表达水平与IBD等疾病的遗传风险显著相关。当他们利用CRISPR/Cas9基因编辑技术敲除该增强子时，ETS2的表达显著下降，进一步证实了两者间的直接调控关系。

这些发现揭示了"基因沙漠"区域对IBD等复杂疾病的致病机制有着重要影响。它们表明，非编码DNA序列通过调控关键基因的表达,在疾病发生中扮演着不可忽视的角色。

图注：chr21q22的分子机制 

来源：原文图1

ETS2: 巨噬细胞炎症反应的核心调控因子

在这项研究之前，ETS2在人巨噬细胞中的具体功能尚不明确。为了阐明ETS2表达失调如何导致疾病，研究人员进行了一系列基因编辑实验，探究ETS2在巨噬细胞炎症反应中的作用。

通过CRISPR/Cas9技术降低ETS2的表达，研究人员发现巨噬细胞的多项炎症功能受到显著抑制，包括细胞激活、炎症因子分泌、活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成、吞噬作用以及细胞迁移等。这表明ETS2对于维持巨噬细胞的炎症能力至关重要，其中一些炎症反应可直接导致IBD患者的组织损伤。

相反，当研究人员认为提高静息期巨噬细胞的ETS2表达时，尽管没有任何其他刺激，这些细胞却转变为与IBD患者体内炎症巨噬细胞相似的状态。这进一步证实ETS2表达升高能够诱导巨噬细胞的病理性炎症反应。

此外，全基因组关联分析还发现，与IBD相关的许多已知风险基因都富集在ETS2信号通路上。这为ETS2介导的巨噬细胞炎症反应在IBD发病机制中的核心地位提供了进一步佐证。

综上所述，这些实验从多方面揭示了ETS2对于调控巨噬细胞炎症功能的重要性。ETS2表达失衡会导致巨噬细胞炎症反应显著改变，进而影响疾病进程。这不仅加深了我们对IBD等炎症性疾病分子机理的理解，也为开发针对ETS2通路的治疗策略提供了重要线索。

图注：ETS2 驱动的炎症反应在疾病中显而易见，并且可以作为治疗靶点。

来源：原文图2

ETS2作为治疗靶点

该研究明确了IBD致病的关键通路，使得针对新的靶向药物成为治疗的新希望。但是尚无针对ETS2的特异性抑制剂，研究团队使用NIH LINCS数据库来寻找现有的可能降低ETS2活性的药物。被找到的药物中包括一些已经批准用于治疗IBD的药物，其中最大的药物类别是MEK抑制剂，这是一种用于其他非炎症性疾病（如神经纤维瘤病）的药物，可能抑制ETS2活性。进一步在巨噬细胞中验证MEK抑制剂对ETS2驱动的炎症具有强效的抗炎活性，类似于破坏ETS2或chr21q22增强子的效果；并且在未经治疗的IBD患者肠道活检样本中，同样也观察到MEK抑制剂可以降低炎性细胞因子的释放，从而表明现有药物MEK抑制剂可以作为IBD和其他炎症性疾病的潜在治疗药物。

综上，该研究明确了ETS2是IBD和其他自身免疫性疾病的一条关键致病通路，并且证明用现有药物MEK抑制剂可以靶向ETS2进行治疗的潜力。

总结与展望

这项突破性研究的意义不仅局限于IBD领域。它为我们精准剖析复杂疾病的遗传机制树立了典范，展示了从全基因组关联到功能验证的系统科研范式。更重要的是，研究者成功将遗传学线索与药物筛选相结合，开启了基于遗传机制发现新药、实现精准医疗的新思路。

ETS2通路作为炎症反应的“指挥官”，其失调引发的连锁反应或许也存在于其他自身免疫性疾病中。这项研究为这些疾病的病因探索和药物研发指明了方向。MEK抑制剂有望成为抑制ETS2炎症效应的"利器"，但其在体内的长期疗效和安全性尚需更多临床试验数据的支持。未来，开发高选择性、低毒副作用的ETS2特异性抑制剂，将是药物研发的重要目标。

此外，该研究揭示的“隐藏”在基因沙漠中的强大增强子，提示我们在寻找疾病的遗传机制时，不能忽视那些看似"沉默"的非编码区的重要作用。对这些调控区的深入研究，有望揭开更多疾病的遗传奥秘，为治疗和预防带来新的曙光。

引证本文

Stankey, C.T., Bourges, C., Haag, L.M. et al. A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2. Nature 630, 447–456 (2024). 

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07501-1