雾化氯喹和羟氯喹治疗 COVID-19 的肺部输送

严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）是一种高毒力的人类冠状病毒毒株，可引起广泛的急性呼吸道疾病。虽然一些国家已经开发了三种疫苗并获得紧急使用授权，但将现有药物重新用于短期预防可能是一种直接选择。

对感染SARS-CoV-2的Vero细胞的现有药物进行体外筛查显示，氯喹及其类似物羟氯喹（HCQ）在SARS-CoV-2感染的进入期和进入后阶段均有效。CQ和HCQ具有广泛的生物活性，可用于治疗疟疾、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮。这些化合物对COVID-19的假定作用机制是通过增加内体、溶酶体和细胞膜表面的pH值，从而防止病毒与宿主细胞融合并随后复制或通过干扰血管紧张素转换酶2（ACE2）的糖基化来降低宿主细胞与冠状病毒表面刺突蛋白之间的结合效率。溶酶体中CQ或HCQ的积累也可能导致酶功能障碍，从而使蛋白水解加工和病毒蛋白的翻译后修饰。

口服这些化合物以获得所需的肺部暴露导致人类剂量限制性全身毒性。然而，肺部药物递送能够直接和快速给药，以获得靶组织中更高的局部组织浓度。在此项工作中，开发了用于氯喹和羟氯喹热雾化的可吸入制剂，并表征了它们的物理化学性质。

40 mg/mL 氯喹和 100 mg/mL 羟氯喹制剂的热雾化提供了可吸入气溶胶粒径，每 55 mL 喷吸分别为 0.15 和 0.33 mg。通过将原代人支气管上皮细胞暴露于体外细胞产生的气溶胶中来评估体外毒性。体外暴露于7.24μg氯喹或7.99μg羟氯喹显示纤毛跳动，跨上皮电阻和细胞活力没有显着变化。通过开发基于生理学的药代动力学模型来预测吸入气溶胶的药代动力学，该模型包括详细的物种特异性呼吸道生理学和溶酶体捕获。根据模型预测，每天三次吸入含有1.5mg氯喹或3.3mg羟氯喹的发射剂量可能在肺中产生治疗有效浓度。吸入较高剂量进一步增加了肺中的有效浓度，同时保持较低的全身浓度。鉴于理论上有利的风险/获益比，需要在严格的安全性和有效性研究中确定气雾化氯喹和羟氯喹肺部输送治疗 COVID-19 的临床意义。

参考文献：

Kolli AR, Semren TZ, Bovard D, Majeed S, van der Toorn M, Scheuner S, Guy PA, Kuczaj A, Mazurov A, Frentzel S, Calvino-Martin F, Ivanov NV, O'Mullane J, Peitsch MC, Hoeng J. Pulmonary Delivery of Aerosolized Chloroquine and Hydroxychloroquine to Treat COVID-19: In Vitro Experimentation to Human Dosing Predictions. AAPS J. 2022 Feb 7;24(1):33. doi: 10.1208/s12248-021-00666-x. PMID: 35132508; PMCID: PMC8821864.