Sci Tran Med：研究发现β受体阻滞剂对肺癌治疗具有极大的帮助！
2017-11-09 枫丹白露 来宝网
根据得克萨斯大学MD安德森癌症中心的最新研究，如心理痛苦产生的慢性应激激素水平升高，可能会促使对常用于治疗EGFR突变的肺癌患者的药物产生耐药性。临床患者数据的回顾性分析表明，β受体阻滞剂药物可能减缓或阻止对EGFR抑制剂的抗性发展。
【慢性应激激素可能提高肺癌患者中EGFR抑制剂的抵抗性】根据得克萨斯大学MD安德森癌症中心的最新研究，如心理痛苦产生的慢性应激激素水平升高，可能会促使对常用于治疗EGFR突变的肺癌患者的药物产生耐药性。临床患者数据的回顾性分析表明，β受体阻滞剂药物可能减缓或阻止对EGFR抑制剂的抗性发展。
今天发表在“科学转化医学”（Science Translational Medicine）上的这项研究使用非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系和小鼠模型来发现和验证压力激素驱动对这些疗法的抵抗的途径，称为EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。
美国每年大约有16万人被诊断患有NSCLC，大约有15，000人患有EGFR突变的转移性疾病，这意味着他们可以从靶向EGFR抑制剂中受益。
对于这些患者，表皮生长因子受体抑制剂最初效果不错，但抵抗力不可避免地会发展，John V. Heymach博士，胸部/头颈部肿瘤科主任博士解释说。这种耐药性有时与另一种称为T790M的EGFR突变有关，但在其他情况下，其原因尚不清楚。
“人们普遍认为压力对癌症患者并不好，但癌症的诊断以及必要的治疗可能会造成很大的压力，这些数据表明，压力激素可能直接作用于肿瘤细胞，并促进对治疗的抵抗，”Heymach说。“β受体阻滞剂耐受性好，价格便宜，可能会改善对EGFR靶向药物的反应，这一概念令人兴奋，应该进行临床检测。”
研究人员之前已经确定了EGFR抑制剂抗性与由应激激活的免疫信号蛋白IL-6之间的联系。因此，研究人员试图调查压力激素信号作为驱动抗EGFR靶向治疗的替代机制。
通过MD安德森的月球射击计划（MD Shots Programs）建立的基础设施，进行了大量的临床前测试。这个合作项目的重点是加速科学发现的发展，进入挽救病人生命的临床进步。由Heymach共同领导的肺癌月球射击已经建立了多条管道，用于重新调整现有药物，并在癌细胞系中进行大规模的药物筛选。
在培养的细胞系中，研究人员模拟了对普通EGFR TKIs的抗性，导致IL-6水平升高。高级研究科学家，该研究的主要作者Monique B. Nilsson博士解释说，压力激素，如肾上腺素和非肾上腺素，可以通过与β2-肾上腺素能受体结合并激活特定的信号通路来增加IL-6水平。
Nilsson说：“这意味着感应体内其他部位的压力的相同类型的受体，如在肺和血管中也存在于肿瘤细胞上，压力也可以”激活“这些癌细胞。 “有趣的是，应激激素对IL-6诱导的效应在携带EGFR激活突变的NSCLC细胞中最为明显，我们的数据表明突变型EGFR和β2-肾上腺素能受体之间存在协同信号。
在移植的EGFR突变肿瘤细胞的小鼠中，慢性应激加速肿瘤生长。而且，β2-肾上腺素能受体的激活促进了EGFR抑制剂抗性，并且这种效应可以被β受体阻滞剂或IL-6抑制所逆转。
根据他们的临床前数据，研究人员对可用患者样本和来自3期ZEST，BATTLE和3期LUX-Lung3试验的数据进行了回顾性分析。
在用EGFR抑制剂治疗的患者中，治疗前血浆样品中较高浓度的IL-6与较低IL-6水平（4.8个月和11.5个月）相比显着更差的总生存（OS）。此外，与未用β受体阻滞剂治疗的患者相比，使用β受体阻滞剂的患者血浆IL-6水平较低。
对于LUX-Lung3研究中的患者，EGFR抑制剂治疗相对于单独化疗改善了无进展生存期（PFS），中位PFS分别为11.1和6.9个月。对于在研究过程中碰巧接受β受体阻滞剂的患者，EGFR抑制剂提供了更大的益处，中位PFs为13.6个月，而化疗仅为2.5个，对应于进展可能性降低75％。
研究人员承认，该研究对临床资料的回顾性分析有限。尽管这些发现与来自小鼠模型和NSCLC细胞系的数据一致，但是需要进行前瞻性随机研究来证明最高水平的证据并且可能改变护理标准。
“如果β受体阻滞剂的确能减缓或阻止对EGFR抑制剂的耐药性，那么我们可能能够给这些患者口服耐受性良好的药物，并且每天仅花费几美分，这对患者和该领域是主要的益处。Heymach。
研究人员正在计划前瞻性研究，以调查β受体阻滞剂在治疗EGFR突变的非小细胞肺癌患者中的应用，并希望在未来几年内开展这些研究。
可以在科学转化医学的论文中找到关于该研究的完整列表。
原始出处：
M.B. Nilsson el al. Stress hormones promote EGFR inhibitor resistance in NSCLC： Implications for combinations with β-blockers， Science Translational Medicine (2017).
作者：枫丹白露
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