第二军医大学，复旦大学，梅奥医学院联手发表《Nature Medicine》：前列腺癌治疗出现耐药性的分子机制
2017-08-16 万纹 生物通
第二军医大学，复旦大学，梅奥医学院等处的研究人员发现前列腺癌治疗过程中出现抗性的一个新成因，指出了SPOP基因突变对药物耐药性发展的作用，同时这项研究也为改善前列腺癌治疗方法提供了新思路。
第二军医大学，复旦大学，梅奥医学院等处的研究人员发现前列腺癌治疗过程中出现抗性的一个新成因，指出了SPOP基因突变对药物耐药性发展的作用，同时这项研究也为改善前列腺癌治疗方法提供了新思路。
这一研究成果公布在8月14日的Nature Medicine杂志上，文章的通讯作者为第二军医大学孙颖浩（Yinghao Sun）院士，梅奥医学院黄浩杰（Haojie Huang）教授，复旦大学王陈继（Chenji Wang）副研究员。此前他们曾合作发表过不少成果，如去年这组研究人员证实，在去势抵抗性前列腺癌中雄激素受体调控的增强子RNAs(eRNAs)激活了P-TEFb。
前列腺癌(Prostate Cancer， PCa)是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一，全球每年有超过91.3万新增病例，导致26.1万多人死亡。尽管在大约90%的前列腺癌患者中雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy)最初起效，但经过一段时间会不可避免地转变为雄激素非依赖型前列腺癌，发展成致命性、去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer ，CRPC)。为此研究人员也开发了第二代的激素疗法，如阿比特龙（abiraterone）和恩杂鲁胺（enzalutamide）。尽管这些疗法提高了总存活率，但大多数患者在产生初始反应后仍会形成耐药，因此这类疾病的治疗依然步履艰难。
SPOP编码了一种E3泛素连接酶接头蛋白，在许多的癌症类型中SPOP基因频繁发生突变：SPOP突变就是原发性前列腺癌中最常见的遗传公布， 这些突变在称为BET抑制剂的药物耐药性发展中起到了关键的作用。这种BET抑制剂药物被认为是很有前途的新药，其作用机理是阻止BET蛋白作用，BET蛋白能指导癌细胞的异常生长。
在最新这项研究中，研究人员发现SPOP突变能帮助BET蛋白抵抗BET抑制剂的作用，从而促进中立的增殖，侵袭和存活。
“这些发现对于前列腺癌治疗具有重要意义，因为SPOP发生突变，或者BET蛋白表达增加能作为生物标志物，用于促进前列腺癌BET抑制剂导向治疗中如果SPOP出现突变，或者BET蛋白过表达的疗效，”黄浩杰教授说。SPOP基因的突变可用于指导前列腺癌患者的抗癌药物的给药。
总而言之，这项研究的主要贡献在于：
BET蛋白（BRD2，BRD3和BRD4）是SPOP的真正降解底物；
SPOP突变导致前列腺癌患者标本中BET蛋白水平升高；
SPOP突变引发BET抑制剂抗性，以及AKT-mTORC1途径激活，促进癌细胞的生长和存活；
AKT抑制剂的共同施用能对抗前列腺癌SPOP突变导致的BET抑制剂抗性。
目前第二军医大学和梅奥临床医学院已经为这种有希望的前列腺癌生物标志物和治疗技术申请了专利。
原始出处：
Pingzhao Zhang,Dejie Wang,Yasheng Zhu.et al.Intrinsic BET inhibitor resistance in SPOP-mutated prostate cancer is mediated by BET protein stabilization and AKT-mTORC1 activation. Nature Medicine
作者：万纹
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