Nat Commun：中国药科大学胡庆华等团队合作发现溃疡性结肠炎治疗的潜在新靶点

嘌呤能信号在炎症性肠病的发病机制中起因果作用。在嘌呤受体中，只有P2Y₁₄R与溃疡性结肠炎患者黏膜活检的炎症评分呈正相关，但P2Y₁₄R在溃疡性结肠炎中的作用尚不明确。

2024年3月7日，中国药科大学胡庆华及苏州大学李环球共同通讯（刘春晓为本论文的第一作者）在Nature Communications 发表题为“Targeting P2Y₁₄R protects against necroptosis of intestinal epithelial cells through PKA/CREB/RIPK1 axis in ulcerative colitis”的研究论文，基于P2Y₁₄R在实验性结肠炎小鼠肠上皮细胞中的过表达，本研究发现在肠上皮细胞中缺乏P2Y₁₄R的雄性小鼠表现出更少的葡聚糖硫酸钠诱导的肠损伤。

机制上，P2Y₁₄R缺失通过cAMP/PKA轴与Ripk1启动子结合，限制了cAMP反应元件结合蛋白的转录活性，从而抑制肠上皮细胞程序性坏死。在此基础上，研究设计了一种虚拟筛选和化学优化相结合的分级策略，开发了一种具有显著抗结肠炎作用的P2Y₁₄R拮抗剂HDL-16。综上所述，该研究阐明了P2Y₁₄R参与溃疡性结肠炎的一个未知机制，为炎症性肠病提供了一个有前景的治疗靶点。

炎症性肠病（IBD）分为克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是慢性炎症性肠道疾病，涉及多种细胞类型的动态改变。在临床上，非甾体抗炎药（NSAID）、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂已被批准用于治疗IBD，然而，长期使用这些药物会导致一系列副作用，包括自身免疫反应、病毒感染或肿瘤发生。因此，寻找新的IBD治疗有效靶点以及相应的治疗策略仍然是当务之急。

作为IBD的组织学标志，肠道炎症期间上皮屏障的破坏是由肠上皮细胞（IECs）的细胞死亡失调引起的，这可能会引发更多的IECs损伤，导致恶性循环。坏死性凋亡是一种程序性细胞死亡，由受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）和受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）驱动，后者磷酸化混合谱系激酶结构域样假激酶（MLKL）。磷酸化的MLKL寡聚化并转运到膜上，形成孔隙，最终破坏细胞膜的完整性。先前的研究发现，坏死性凋亡在IBD患儿中很活跃，并导致肠道炎症加剧。一致地，敲除MLKL后，葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的IEC糜烂和结肠炎减轻，这表明IEC程序性坏死可能是实验性结肠炎的关键组成部分。特别是坏死性凋亡还通过损伤的质膜渗漏细胞内容物，促进级联反应，积极参与炎症反应。基于上述研究结果，抑制过度程序性坏死可能成为治疗IBD的新策略。然而，导致坏死性凋亡的基因失调在IBD中的作用仍未被探索。

越来越多的证据表明，嘌呤能信号转导及其受体系统广泛参与IBD的发展。一项关于 IBD中嘌呤基因失调谱的流行病学研究表明，59%的嘌呤基因在IBD中失调，但只有P2Y₁₄R的表达与UC粘膜活检中的急性炎症评分呈正相关。此外，先前的研究已经确定P2Y₁₄R及其内源性配体UDP-Glucose在许多炎症性疾病中起关键作用。尽管如此，UDPG/P2Y₁₄R如何影响IBD的进展尚不清楚，需要进一步研究。

文章模式图（图源自Nature Communications ）

大多数体内P2Y₁₄R相关研究强调了P2Y₁₄R的促炎功能，分布在免疫细胞，而P2Y₁₄R也表达在实质细胞，包括上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞，可能参与细胞命运的决定。鉴于IECs稳态对IBD病理生理的重要性，研究了P2Y₁₄R在以IECs坏死性凋亡为特征的实验性结肠炎动物模型中的作用。此外，研究利用肠类器官或肠上皮细胞系研究了P2Y₁₄R在IEC程序性坏死中的作用和机制，设计并合成了一种高效、低毒的小分子P2Y₁₄R拮抗剂，通过靶向P2Y₁₄R，在激发阶段减少了IEC程序性坏死和DSS诱导的结肠炎。这些结果提示抑制P2Y₁₄R可能是治疗UC患者的有效策略。综上所述，这些发现进一步证明了P2Y₁₄R在IBD发病机制中的致病作用，为IBD提供了一种有前景的治疗策略。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-024-46365-x