Nat Med：提前90天预估血糖变化！中美科学家发现DNA甲基化变化可以个性化预测血糖升高，有望用于其它慢病的监管
2018-11-07 奇点糕 奇点网
人生来具有一套独特的DNA，它编码的信息决定了我们眼睛是蓝是黑、个子是高是矮，甚至还能决定我们的部分性格。不过这些基因并非一成不变，实际上，通过给碱基加个甲基“帽子”这类方式，就能在不破坏基因本身的前提下改变基因表达。
人生来具有一套独特的DNA，它编码的信息决定了我们眼睛是蓝是黑、个子是高是矮，甚至还能决定我们的部分性格。不过这些基因并非一成不变，实际上，通过给碱基加个甲基“帽子”这类方式，就能在不破坏基因本身的前提下改变基因表达。
那么这又和健康有什么样的联系呢？
斯坦福大学研究者对个人基因组甲基化和转录变化进行了长达三年的追踪，发现DNA甲基化与机体的慢性变化，例如血糖波动有关；而转录组更多与急性变化，例如病毒感染有关。特别是DNA甲基化竟然在血糖实际升高90天以前即出现大幅波动，一方面说明甲基化可能是血糖升高的原因，一方面也暗示甲基化或许可以协助监测疾病，甚至早期检测或预防疾病！
这项研究的通讯作者之一是我们之前写过的多组学大牛Micheal Snyder教授，另一位则是他的博士后、目前在华西医院精准医学中心任教职的谢丹研究员。论文发表在《自然医学》上。
谢丹研究员
本次研究的数据来自一位54岁白人男性志愿者，嗯……其实就是Snyder教授自己啦！在3年间，他总共提供了57份血样以供研究。其实这个事儿他已经持续干了8年了，隔三岔五给自己抽个血，每逢身体有变（比如感冒了）还会特意更频繁地抽血以便观察。
算不算为科学献身不知道，肯定是为科学献血了。
其实拿自己当样本发文章Snyder也不是第一次了，2012年他和同事们就在《细胞》上发了论文，分析了约14个月中血液样本的代谢物、蛋白质、转录、微RNA等多组学数据，并提出了综合个人组学（iPOP）的概念，可以说是真正的“精准医学”了。
就是这个面相有点喜庆的Snyder
不过那项研究中并不涉及表观遗传内容，实际上目前进行的多组学研究都很少纳入表观遗传，表观遗传方面的研究也普遍注重组织之间的横向对比，纵向时空研究可谓少之又少。
所以Snyder教授和同事们决定搞一发来填补空白叭！
36个月，57份血样，每份都对外周血单个核细胞（PBMCs）做了DNA和RNA提取，以便进行DNA甲基化测序和转录组测序。每份样本都测了转录组，28份样本测了甲基化。
在这三年中，Snyder总共经历了6次感冒，3次是人类鼻病毒（HRV），2次是腺病毒（ADV），还有一次是呼吸道合胞病毒（RSV）；还有两次，教授血糖没控制好，空腹血糖和糖化血红蛋白Alc水平达到了2型糖尿病的诊断水平以上。感冒差不多几天就好了，相对来说想平复血糖就慢一些，可能得几个月才行。
研究者们估计，都是来自同一个人样本，就算时间不同，DNA甲基化水平差异应当也不大。果然，分析结果显示，两个临近时间点的样本相关性很高，从总体来看呢，82.1%基因甲基化水平最大差异在10%左右。这样较为平稳的变化说明数据分析误差很小。
研究者用算法分析了那些较容易发生甲基化的区域，也就是差异甲基化区域（DMR），有了两个重要发现。
第一，这些DMR富集于转录起始位点（TSS）两侧和增强子区域。
第二，DMR最多的样本时间点就在血糖升高事件附近！准确来说，从血糖升高开始回溯，在80/90天前DMR最多！
虽然第二次升糖不如第一次影响明显，但是比起正常血糖的时间点也是一个小高峰了
随后研究者对这些差异基因进行了功能分析，与Gene Ontology terms和京都基因与基因组百科全书（KEGG）比对结果显示，启动子区域变化显着的基因们大多数都与“葡萄糖和糖尿病”有关！
同时，这些基因在全部变化基因中的占比也是很明显地和升糖事件有关，升糖前110天占比开始升高，90/80天达到峰值，60天开始回落，研究者不由得猜想这些甲基化变化可能是导致升糖的凶手啊！
可见大多数基因功能与葡萄糖/糖尿病相关（黄）
回头再看转录组数据，有趣了，居然和DNA甲基化变化关联不大。甲基化波动主要随着升糖这类慢性生理变化走，反之转录组的短期变化更加频繁，主要体现在6次病毒感染期间。进一步的功能分析也显示，大多数变化基因都与“免疫过程”有关，根据不同的病毒种类也略有差异。
转录组和甲基化关联不大，研究者首先对血样细胞组成进行了分析，排除了细胞种类带来的影响。他们猜测差异可能是由其他因素带来的，比如转录因子和转录后调控。
存在部分葡萄糖相关基因变化，研究者认为是RSV感染与第二次升糖时间点有重合
研究者还对大量的数据进行了深度分析。例如，甲基化存在不对称现象，等位基因往往只有一侧易发生甲基化，这意味着等位基因的表达是不平等的，这部分基因被称为等位差异甲基化区域（aDMR）。
本次研究者们发现了数量空前的aDMR，是目前已发现的aDMR数量的11倍，而且这些aDMR分布并不均匀并非随机；同时，超过99.99%的等位基因特异甲基化位点都是稳定的，说明其在基因表达过程中可能具有关键的调控作用。
从研究结果来看，DNA甲基化变化是一种长期的调控基因的慢性机制，而转录组变化是对环境刺激的及时反馈。那么反过来，我们或许也可以利用DNA甲基化来跟踪和预测个体的健康状态！至少在这项研究中，DNA甲基化数据已经可以提前90天发现血糖升高的迹象了~研究者认为，这种关联性还可以推广到更多慢性代谢问题上。
不过目前研究对象只有Snyder教授一个人嘛，这种高度个性化的方法是不是适合其他人还不好说，研究者们下一步准备先搞他100个人看看。
原始出处：Rui Chen, Lin Xia, Kailing Tu, et al. Longitudinal personal DNA methylome dynamics in a human with a chronic condition. Nat Med. 05 November 2018
作者：奇点糕
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