Nature重磅：被忽略百年的发现终获证实！阿尔茨海默病的隐藏“元凶”找到了

阿尔茨海默病的几个遗传危险因素与脂质代谢相关的基因有关，其中许多脂质基因在胶质细胞中高度表达。然而，胶质细胞脂质代谢与阿尔茨海默病病理之间的关系仍然知之甚少。

2024年3月13日，斯坦福大学Tony Wyss-Coray团队在Nature 在线发表题为“APOE4/4 is linked to damaging lipid droplets in Alzheimer’s disease microglia”的研究论文，该研究表明通过对阿尔茨海默病患者脑组织的单核RNA测序，发现了一种由脂滴相关酶ACSL1表达定义的小胶质细胞状态，其中ACSL1阳性的小胶质细胞在APOE4/4基因型阿尔茨海默病患者中最为丰富。

在人诱导的多能干细胞衍生的小胶质细胞中，纤原Aβ以APOE依赖的方式诱导ACSL1表达、甘油三酯合成和脂滴积累。此外，来自含脂滴的小胶质细胞的条件培养基以APOE依赖的方式导致Tau磷酸化和神经毒性。研究结果表明，阿尔茨海默病的遗传风险因素与小胶质脂滴积累和神经毒性小胶质衍生因子之间存在联系，可能为阿尔茨海默病的治疗提供策略。

阿尔茨海默病(AD)的最初描述包括在痴呆症患者的大脑中发现“许多胶质细胞显示出脂肪小囊”。对阿尔茨海默病的胶质-脂质病理标志的描述是与阿尔茨海默病通常相关的斑块和缠结病理描述一起进行的，但该疾病的胶质-脂质标志在阿尔茨海默病的研究中受到的关注相对较少。最近的一项荟萃分析通过全基因组关联研究确定了AD的所有遗传风险因素，发现与脂质加工和先天免疫相关的基因在统计上是AD遗传风险因素。然而，脂质和先天免疫在AD风险中的作用仍然知之甚少。

APOE就是这样一种脂质相关的AD风险基因，在AD的人小胶质细胞中高度上调，APOE风险变异的人诱导多能干细胞(iPS)来源的小胶质细胞(iMG)具有更多的脂滴(LDs)。老年小鼠小胶质细胞积累LD，并表现出一种功能失调的小胶质细胞状态，称为LD积累小胶质细胞(LDAM)和LDAM，在嵌合的人-小鼠AD模型中也观察到。在髓细胞中，LDs是通过脂质合成酶的上调形成的，脂质合成酶是由先天免疫触发因素(如细菌)参与Toll受体引起的。LD本身具有抗菌特性，是巨噬细胞先天免疫防御的一种进化保守形式。

在脱髓鞘小鼠模型和人类iPS细胞模型中也观察到功能失调小胶质细胞中富含胆固醇的溶酶体和LD。目前尚不清楚AD最初描述的人类AD脑组织中的脂质积聚胶质状态是否受到脂质AD风险变异(例如APOE)的影响，AD中报道的脂质积聚胶质是否与最近发现的LDAM相似，以及脂质积聚胶质是否在AD发病机制中发挥良性、保护性或破坏性作用。

脂质累积与AD病理发展相关（图源自Nature ）

该研究表明通过对阿尔茨海默病患者脑组织的单核RNA测序，发现了一种由脂滴相关酶ACSL1表达定义的小胶质细胞状态，其中ACSL1阳性的小胶质细胞在APOE4/4基因型阿尔茨海默病患者中最为丰富。在人诱导的多能干细胞衍生的小胶质细胞中，纤原Aβ以APOE依赖的方式诱导ACSL1表达、甘油三酯合成和脂滴积累。此外，来自含脂滴的小胶质细胞的条件培养基以APOE依赖的方式导致Tau磷酸化和神经毒性。研究结果表明，阿尔茨海默病的遗传风险因素与小胶质脂滴积累和神经毒性小胶质衍生因子之间存在联系，可能为阿尔茨海默病的治疗提供策略。

总之，该研究发现APOE4基因型促进小胶质细胞向进化保守、不适应和损伤的LDAM状态过渡，以响应包括Aβ在内的先天免疫触发因素。未来的研究将必须确定保护性APOE变体是否通过限制LD积累来作为小胶质细胞LDAM转变的拮抗剂。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07185-7