指南:2018年颈部肌张力障碍治疗的循证建议
2018-11-26 循证视角:肉毒毒素治疗颈部肌张力障碍 MedSci原创
颈部肌张力障碍是局灶性肌张力障碍最常见的形式,其症状通常会导致疼痛和功能障碍。目前,局部注射肉毒毒素是首选的治疗方法,而这种治疗方法虽然已被证明有效并在世界范围内广泛应用,但在临床实践中仍有一些问题悬而未决。因此,我们对相关文献进行了系统整理,探讨临床实践中的关键性问题,并为临床医生提供有实践价值的建议。
颈部肌张力障碍是局灶性肌张力障碍最常见的形式,其症状通常会导致疼痛和功能障碍。目前,局部注射肉毒毒素是首选的治疗方法,而这种治疗方法虽然已被证明有效并在世界范围内广泛应用,但在临床实践中仍有一些问题悬而未决。因此,我们对相关文献进行了系统整理,探讨临床实践中的关键性问题,并为临床医生提供有实践价值的建议。
颈部肌张力障碍(以下简称,CD)在欧洲总体发病率为4.98/10万,该疾病的特征在于头颈部的异常姿势,显着影响日常活动。同时患者的疼痛发生率可达43.1%,常伴有情绪障碍,包括焦虑和抑郁等。
口服药物对该疾病的疗效是有限的:经典的药物是苯海索,但其耐受性差;苯二氮卓类,尤其是地西泮和氯硝西泮,主要能减少与肌张力障碍相关的疼痛、焦虑,以及可能存在的肌张力障碍性震颤;丁苯那嗪尽管可能也有效,但因可能较多出现抑郁和帕金森综合征等副作用,而在应用上受到限制。
对于那些肉毒毒素疗效不佳的病例,可以考虑手术治疗。外周神经手术,如选择性外周神经切断术,约有三分之二的病例可获得改善,但常有复发,故现在已经很少采用。苍白球内侧的脑深部电刺激术看来疗效更好,但也有潜在的严重并发症。
目前,肉毒毒素的局部注射是治疗CD的首选。最常用的是A型,B型只在特定的情况下才使用。各类文献中对这种治疗方法已有很多探索和报道,也有许多可靠的证据。但在某些方面仍有值得关注之处,缺乏唯一的回答和指导。
为此,我们回顾了肉毒毒素的不同剂型在改善运动症状、疼痛和生活质量方面的证据,同时对剂量转换率这一个长期争论的话题进行了讨论。
日常工作中的另一个常见问题,就是如何预防、处理副作用和并发症,这需要更强有力的证据,包括形成中和抗体和治疗副作用,如吞咽困难、颈部肌肉轻瘫或注射部位疼痛。
由于治疗本身的性质,即肌内注射和神经化学去神经,可能会出现潜在的禁忌症问题,例如使用抗凝剂或患者同时合并存在神经肌肉疾病,以及是否能应用于处于怀孕和哺乳期的妇女等。
文献回顾方法
为了评估已发表研究的质量,使用了美国神经病学研究院的证据强度和推荐水平的分类方案。
不同肉毒毒素制剂对CD的效果
研究涉及:A型肉毒毒素:保妥适[onabotulinumtoxinA (Botox?, Allergan)]、丽妥适[abobotulinumtoxinA (Dysport?, Ipsen)]、希尔敏[incobotulinumtoxinA (Xeomin?, Merz)],它们各自所添加的防腐剂、毒素溶解度和相对药效都不同;B型肉毒毒素:麦保克(rimabotulinumtoxinB)(Neurobloc?/Myobloc?,Elan Pharma)。
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不同的肉毒毒素-A和肉毒毒素-B制剂,对改善CD的效果是否不同?
I级证据显示,三种肉毒毒素-A和肉毒毒素-B制剂可显着改善CD的肌张力障碍。丽妥适、保妥适和麦保克的推荐等级是A级,希尔敏为B级。
肉毒毒素-A治疗能改善生活质量(QoL)吗?
在一项双盲随机对照试验中,相比于安慰剂,以500 IU的丽妥适治疗在 “机体功能、身体角色,身体疼痛,综合健康和情感”方面评价有显着的改善,SF - 36(P≤0.03)。
I级证据表明肉毒毒素-A可改善CD的QoL(B级推荐)。
肉毒毒素-A能减轻与CD相关的疼痛吗?
在5项RCT 研究中,共纳入了162名CD患者,其中71%的患者接受保妥适和丽妥适治疗,与安慰剂组相比,疼痛减少了12%(p <0.00001)。以希尔敏单次注射或长期治疗,疼痛也有改善。
I级证据表明,肉毒毒素-A可减轻CD的疼痛(A级推荐)。
肉毒毒素-A和肉毒毒素-B疗效相似的吗?
A型肉毒毒素和B型肉毒毒素疗效和持续时间相似(A级推荐)。
肉毒毒素-B的副作用更为多见(I级证据,B级推荐)。
保妥适与丽妥适的转换关系?
LD50试验显示,希尔敏与保妥适的效价比为1:1,丽妥适与保妥适为2.3:1。但是该数据不能直接转化到临床实践中应用。
建议使用1 IU保妥适转换为3 IU 丽妥适(A级推荐),尽管1:2.5的转换比例可能同样安全有效(I级,B级推荐)。
保妥适与希尔敏的转换关系?
在一项开放标签的前瞻性交叉研究中,纳入40名最初接受保妥适治疗的患者,随机分入以转换比为1:1的比例注射希尔敏治疗。在至少四个注射周期中,二者的注射间隔和治疗持续时间相似。在另一项随机、双盲、平行分组、非劣效性试验的研究中,在长达16周的观察中,应用1:1转换因子的希尔敏和保妥适,TWSTRS和不良事件相似。
保妥适和希尔敏建议使用转换比例为1:1 IU(I级证据,B级推荐)。
肉毒毒素治疗CD的优化方案
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推荐的初始治疗CD的 肉毒毒素剂量是多少?
以500 IU的丽妥适作为初始总剂量是有效的(A级推荐),当然也可以使用其他剂量。
以初始总剂量120 IU的希尔敏可能有效(I级证据,B级推荐)。
保妥适没有明确最佳初始剂量(U级推荐)。(*原文为 “level U”,下同——译注)
以初始总剂量为2,500或5,000 IU的麦保克(I级证据,B级推荐)或10,000 IU(A级推荐)可能有效。
术前多导肌电图和术中肌电图引导是否能改善疗效?
如果结合临床检查和pEMG,以及在EMG下引导注射,,在未经治疗的肌张力障碍和疼痛患者,可获得更大的改善(I级证据,A级推荐)。
在治疗效果不佳的患者中,使用pEMG和EMG指导可以改善疗效(III级证据,C级推荐)。
多点肌肉注射是否比单点注射更有效?
多点肉毒毒素注射比单点肉毒毒素注射更有效(III级证据,U级推荐)。
理疗是否可以提高肉毒毒素的疗效?
以TWSTRS或Tsui评分评估,在肉毒毒素治疗基础上附加理疗,并没有改善运动功能状况(II级证据,C级推荐)。
在肉毒毒素治疗中附加理疗,可以改善患者的残障、减轻疼痛和延长肉毒毒素治疗的效果[III级和IV级证据,U级推荐]。
对肉毒毒素原发和继发的无反应
对肉毒毒素原发性无反应的定义,是首次应用肉毒毒素治疗时所出现的无效现象,但须排除由于遗传诱发的耐药或之前(未被发现)的肉毒毒素中毒。在技术方面,如剂量不足、药物储存或配制不当、注射部位不当,也可能导致首次注射无反应,这通常会这后续的治疗中获得改善。
继发性无反应(SNR)的定义是“经历3次以上注射周期后,CD患者的姿态改善满意度,不能达到既往那样”。 SNR约占总患者中的3-5%。
肉毒毒素抗体(NAB)的形成,在CD患者的发生率估计为1.2%~40%不等,它是SNR的原因之一。在接受保妥适、丽妥适和麦保克治疗的患者中,均已发现NAB。麦保克似乎比肉毒毒素-A更可能诱发SNR:在短期内,接受肉毒毒素-B治疗的CD患者,抗体诱导的治疗失败率可达44%。NAB的产生和滴度与SNR的无关,并且有证据表明,仅发现NAB并不一定表明存在SNR。在未经治疗的CD患者中,用希尔敏治疗未见抗体形成,但有报道称,有一例既往曾接受其他肉毒毒素制剂治疗的患者,出现SNR。
与SNR显着相关的其他因素,还有既往是否采用其他疗法,如手术、物理治疗和神经安定药的使用、经历较多的严重不良事件、较多次治疗中断,以及在最近3次注射期间,是否使用了更高的平均肉毒毒素-A剂量。
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治疗间隔 <12周是否安全?
目前只有一个I级研究表明,希尔敏的治疗间隔<12周不增加产生抗体的风险。目前,对于使用麦保克、保妥适和丽妥适,尚无足够的证据推荐或反对治疗间隔<12周(U级推荐)。
针对肉毒毒素-A治疗产生SNR,应采用什么治疗策略?
建议保持恒定的治疗间隔,可以早期发现SNR(U级推荐)。
反复进行血浆置换可能会有效地降低患者体内NAB导致的SNR(U级推荐)。
改用肉毒毒素-B治疗只产生暂时性的临床疗效,随后可产生对肉毒毒素-B抗体(U级推荐)。
肉毒毒素的副作用与禁忌症
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有效避免肉毒毒素治疗后吞咽困难的最佳策略是什么?
吞咽困难是因为肉毒毒素播散到咽喉肌肉所致。对双侧胸锁乳突肌注射时,发生吞咽困难的可能性更大。若只是轻微的吞咽困难(严重程度<5%),则很少需要住院治疗或管饲,在2-3周后可逐渐好转。据报道,吞咽困难较为常见:接受保妥适原厂制剂注射的患者,7.1%可发生吞咽困难,其他新型品种保妥适者有3.4%,丽妥适为19.4%,希尔敏为12.6%,麦保克为15.6%。
注射肉毒毒素后,若发生吞咽困难,以后再次注射时,辅助以超声引导,可以减少再次发生性吞咽困难(IV级证据,U级推荐)。
若在肉毒毒素治疗后发生肌肉轻瘫,最佳处理方法是什么?
使用软项圈可以缓解颈部伸肌轻瘫症状(IV级证据,U级推荐)。
防止注射部位疼痛,什么是最有效的方法?
皮肤冷却或局部应用麻醉膏霜,可以减少注射肉毒毒素疼痛(IV级证据,U级推荐)。
在怀孕和哺乳期间应用肉毒毒素安全吗?
尽管已经有报告肉毒毒素的安全应用的病例,但在怀孕期间,肉毒毒素对人类胎儿的影响尚未充分研究,因此,不建议怀孕期间进行肉毒毒素治疗,只要可能,就应该避免接受肉毒毒素治疗(IV级证据,U级推荐)。
哺乳期应用肉毒毒素后,对婴幼儿的作用尚无研究,为了避免副作用,应该在哺乳期避免肉毒毒素治疗(IV级证据,U级推荐)。
使用抗凝药物的CD患者,接受肉毒毒素治疗是否安全?
肉毒毒素治疗同时使用香豆素衍生物发生的血肿风险,尚无充分的研究报道,但是血肿发生率看似很低(IV级证据,U级推荐)。
肉毒毒素可安全地用于伴随神经系统合并症的CD患者吗?
预先存在神经肌肉传导损害的患者,在接受肉毒毒素治疗后可能发生临床情况恶化,尽管在某些情况下,治疗可能是安全和有益的(IV级证据,U级推荐)。
最后要说的话
有大量的证据支持不同的肉毒毒素制剂,都可在治疗CD中获得良好的效果,获益/风险比和疗效持续时间均佳。然而,在提高疗效和和安全性方面仍有进一步改善之处。对某些实际问题,仍然缺乏有效的证据,如治疗方法和辅助支持技术(肌电图、超声引导等)。现有的知识都是间接地来自于【以其他目的而进行的大型研究的结果】,这些研究使用的方法各异,对结果的评估也不同,所以难以获得直接的比较。未来的研究应该重点关注于这些悬而未决的问题,并通过使用标准化的方法对所存在问题进行逐一地研究和解决。
须注意,据患者的治疗需要和症状进展,所谓的“最佳疗效”也有所不同。未来的研究在实验设计时也应该也考虑到这个方面。
尽管与肉毒毒素注射有关的不良事件(包括NAB的形成)的发生率低,但仍然需要制定预防或处置方法。为此,需要进行多中心的合作,以便能收集更多的案例。
一些主要的临床问题,包括不同制剂之间的等效剂量和最小安全治疗间隔,已经历经数年的讨论了。只有进行认真的研究设计和细致的临床研究,才能填补这个知识的鸿沟。
作者:循证视角:肉毒毒素治疗颈部肌张力障碍
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