TCT 2020丨比伐芦定与肝素在患者水平的荟萃分析引发了一场争论

纽约州西奈山伊坎医学院Gregg Stone 教授研究团队在TCT 2020大会上公布的一项汇集了八项比较比伐芦定与肝素的随机临床试验中的个体患者数据的汇总分析得出结论：术前使用比伐芦定可被视为STEMI的首选药物，这一发现与过去十年来几项支持放弃使用比伐芦定的研究和指南背道而驰。

“过去4年中，我们花了很长时间收集、清理和分析这些数据，” Stone博士介绍说，“STEMI患者使用比伐芦定有实质性的好处，血小板减少更少，输血需求也更少，且它现在是通用的，成本上与肝素相比没有很大差别，所以我不明白为什么不使用。”

大会前的新闻发布会主持人纽约长老会医院/哥伦比亚大学欧文医学中心的Ajay Kirtane博士说：“比伐芦定是一种罕见药，后来被一家公司采用，进行了试验后又放弃使用。现在它是通用的，且有了这个新的数据。因此，这是一个非常有趣的综合，当然是因为过去在TCTs上看到了很多关于比伐芦定数据的展示。”

但并不是每个人都被说服了。德国慕尼黑的Adnan Kastrati博士指出，到目前为止，钟摆已经偏向于肝素，很难想象这些数据会改变目前的做法。他说：“对欧洲来说可能已经太晚了，我不知道美国的情况，但要让ST段抬高型心肌梗死患者恢复使用比伐芦定，可能为时已晚。

早期急性心肌梗死研究显示，与肝素加糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂（GPI）相比，比伐芦定可减少缺血性事件的出血量，且它价格不高，因此受到了欢迎。在HEAT-PPCI和VALIDATE-SWEDEHEART等试验之后，它被淘汰了，这表明当不强制使用GPI时，特别是在经桡动脉路径时，这些药物是可比的；而肝素是最便宜的策略。

HEAT-PPCI的主要研究者、英国利物浦心胸医院Rod Stables博士表示，这份新的报告完全不能说服他重新使用比伐芦定。“这项荟萃分析代表了一项非凡的努力，是多年的艰苦工作，细节也是一丝不苟，我对这项工作的敬业精神和严谨的科学态度表示钦佩。然而，将强制使用GPI的“有缺陷（flawed）”的试验纳入其中，是完全跟不上时代的。我认为它不是一个改变实践的分析，它仍然被同样的主要问题所困扰，而这个问题从很早就一直困扰着这个领域，即如果在一组使用了不相称的GPI，就不能正确比较肝素和比伐芦定的相对安全性和有效性。”

患者水平数据

Stone和他的同事收集了所有随机对照试验的患者水平数据，这些随机对照试验至少招募了1000名患者，最终包括8项试验ACUITY、HORIZONS-AMI、ISAR-REACT 4、EUROMAX、BRIGHT、HEAT-PPCI、MATRIX和VALIDATE-SWEDEHEART。排除给予了比伐芦定加GPI，无STEMI或NSTEMI，或未接受PCI治疗的患者，共有27，409例患者。总的来说，大约55%的队列成员是STEMI患者，45%是NSTEMI患者，在研究药物分配方面，这两个比例相当。

正如Stone在报告中所显示的，在主要疗效终点（30天死亡）方面，接受比伐芦定和肝素治疗的患者在整个队列中的总体结果没有差异，而比伐芦定组有着较低的严重出血的主要安全终点（3.4% vs. 5.7%；校正后的HR 0.60，95%CI 0.52-0.68）。

按ACS类型细分，NSTEMI患者的总死亡率或心源性死亡率无差异，但在STEMI患者中，两者的差异具有显着性。在NSTEMI中，疗效终点无显着差异，但安全性终点存在显着差异。

主要终点：STEMI和NSTEMI患者

进一步的分析表明，术后静脉滴注比伐芦定（平均持续2小时）与降低死亡率相关，大剂量输注可降低心肌梗死和支架血栓形成的风险；与肝素相比，比伐芦定组更容易发生心肌梗死和支架血栓形成。只有50%的试验研究了术后输液。

其他分析试图梳理出两种药物在术后注射与不注射比伐芦定以及在肝素治疗的患者中加入计划的GPIs的相对安全性和有效性。近一半的研究计划在肝素组中注射了GPI。

No Going Back？

Stables认为，计划内（planned）和计划外（non-planned）的GPI分析不充分。需要理解的是，‘计划外（non-planned）或非计划（unplanned）的GPI’一词没有任何意义。Stables解释说：“这仅仅意味着方案没有要求使用肝素加GPI治疗。在各种研究中，GPI与肝素一起使用的比例差异很大，但在许多研究中，GPI更常与肝素一起使用。SWEDEHEART研究已经意识到使用GPI是没有用的，而该实验在肝素组和比伐芦定组的GPI使用率相同。这与在HEAT-PPCI研究中所做的是一致的。唯一公平的比较方法是，只看那些通过设计，且在治疗方面，以平等的方式使用GPI的试验。”VALIDATE-SWEDEHEART和HEAT-PPCI研究都是这样，两项研究显示两种抗凝剂组之间没有差异。

会议主席杜克临床研究所的Sunil Rao博士问到GPIs使用差异的问题时，Stone承认这种可变性是所有这些随机试验的一个局限性。但是，Stone解释道，收集所有的数据，把‘研究’视为一个随机效应，然后调整基线特征的差异，结果表明，与肝素和不常规使用GPI相比，PCI术后输注比伐芦定可以显着降低死亡率。如果使用高剂量，则可以降低心肌梗死和支架血栓形成的风险，同时仍然可以减少40%的严重出血。

佛罗里达大学医学院Dominick Angiolillo博士指出，做这项荟萃分析花了数年时间，在PCI术后全剂量使用比伐芦定，就像打开一瓶好酒，必须把它全部用完。“但现在我已经改用普通肝素和坎格瑞洛，那我该怎么办？”

Stone回答说，这是一个有效的替代方案，但他强调说，坎格瑞洛并不是本分析中任何一个试验的一部分。“从这些数据来看，我不能对此作出回应，但我可以告诉你，我们在降低死亡率方面的效果与所使用的P2Y？？抑制剂的效力无关，”他补充说，使用坎格瑞洛的决定将独立于是否使用比伐芦定的决定。

Kirtane，他认为现在改变指南还为时过早。“临床试验确实显示出血量减少了，在我看来，如果你能证明出血量减少了，而且没有有害影响，同时这种药相对便宜，我会考虑使用它，特别是对出血风险高的患者。没有一个公式可以让每一个STEMI患者服用X、Y或Z药物。如果我有一个出血风险很高的患者，我可能会再次使用比伐芦定。”

但是Stables在被问到高出血风险患者是否可以用比伐芦定进行最佳治疗时指出，目前的荟萃分析还不能对这些患者使用的药物进行比较。也就是说，还有其他“真正有趣”的结论：“如果因为任何原因使用比伐芦定，例如在一个不能接受肝素的患者身上，这些数据为术后滴注提供了一个非常有说服力的论据。这继续证明，GPI的使用需要严格限制在某些特定的案例中，因为似乎更广泛地使用GPI会产生更不利的结果。

Rao认为该分析表明，在某些患者中比伐芦定是一个“可行的选择”，但是他观察到，随着桡动脉路径的广泛采用，要证明出血减少将更困难。“干预者倾向于坚持其抗凝血酶的选择，因此虽然这些数据是可靠的，但可能不会在实践中带来真正的改变。”