【Blood】罕见但严重！CAR-T相关急性脊髓病的临床特征、病理生理及诊疗

CAR-T相关急性脊髓病

CAR-T细胞疗法彻底改变了复发或难治性血液恶性肿瘤患者的治疗，但也具有独特的毒性，特别是细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。然而随着CAR-T细胞治疗经验的增长，其他罕见神经系统并发症也愈发浮出水面，例如CAR-T细胞治疗后急性脊髓病（Acute myelopathy）的报道越来越多（目前至少24例，包括20例成人淋巴瘤和4例儿童B-ALL），但对于这种罕见但重度并发症的诊断和治疗的指导资料仍匮乏。

近日，纪念斯隆·凯特琳癌症中心Xavier Deschenes-Simard教授、Bianca Santomasso教授和Parastoo Dahi 教授根据关键词“myelopathy”和“myelitis”（脊髓炎），整理相关病例并于《Blood》发表综述，阐述了 CAR-T 细胞治疗后急性脊髓病的临床表现、病理生理学和治疗，旨在提供临床指导并改善患者结局。现翻译全文供参考。

临床表现

对于发生急性脊髓病的患者，在 CAR-T 细胞输注后第+ 1天至第+ 15天（早于神经毒性），所有患者均发生CRS，通常为低级别（表1和表2）。几乎所有患者均在第+ 2天至第+ 19天都出现 ICANS 的临床特征，其表现通常为重度，包括脑病和癫痫发作。急性脊髓病在 ICANS 发作后同时或不久出现，在第+5天和第+27天之间。仅患者11和患者22发生迟发性脊髓炎，分别发生在 ICANS 发作后23天和17天，且在其他表现初始改善后。值得注意的是，在某些情况下，由于重度脑病或惊厥患者的体格检查有限，脊髓病的诊断可能延迟。脊髓病症状通常为急性和重度，包括弛缓性截瘫、四肢轻瘫、膀胱控制丧失和感觉水平减退。仅患者11出现亚急性上行性感觉异常，在22天内进展至 T4 感觉水平和截瘫。

可能由CAR-T细胞介导的急性脊髓病

大多数病例未报告继发原因（表1和表2），从研究中获得的信息通常不足以明确排除其他病因，但发病时间表明 CAR-T 细胞可能发挥作用。由于患者数量有限，得出关于 CAR-T 细胞病理生理学作用的明确结论也极具挑战，但已经出现了几个有趣的假设（图1）。

继发于重度ICANS

值得注意的是，部分患者表现出 MRI 异常快速消退，随访时间较长的患者表现出其神经功能缺损显著改善。急性脊髓损伤可能是由炎症风暴所引起，脊髓水肿可能代表 ICANS 的极端表现。支持这一点的现实在于，所有患者均发生CRS，多数患者（除1例患者外）在发生脊髓病前均发生重度ICANS。此外，几乎所有淋巴瘤患者均接受含 CD28 共刺激结构域的 CAR-T 细胞，已知其与 4-1BB 共刺激结构域相比可诱导强烈的早期炎症反应，且 CRS 和 ICANS 的发生率更高，而这可能是 4-1BB CAR-T 细胞疗法治疗多发性骨髓瘤时未报道脊髓炎病例的原因。在使用4-1BB共刺激结构域CAR-T 细胞治疗B-ALL 的病例中，存在与高炎症相关的疾病特异性反应。

然而，ICANS 快速消退而脊髓功能恢复延迟或缺失，解释该现象具有挑战性。此外，患者11在 ICANS 完全消退后晚期发生脊髓病，这也仍无法解释。这些结果或可表明脊髓对炎性损伤的易感性增强或局部炎性反应增加。

脊髓梗死

脊髓对炎症诱导损伤的脆弱性可能归因于梗死风险增加。对于患者5，尽管未证实，但考虑到 MRI 上 T10 处广泛的脊髓水肿和弥散受限而怀疑脊髓梗死。脊髓的血流受灌注压调节，灌注压由平均动脉压和椎管内压之间的差异决定。炎症可升高脑脊液 (CSF) 腔内的压力，从而减少血流，并造成脊髓梗死的风险。CAR-T诱导的脊髓炎症状突然发作与梗死一致，或可解释许多病例中的不完全恢复。

肿瘤炎症相关神经毒性 (TIAN)

肿瘤炎症相关神经毒性 (TIAN) 是一个新出现的概念，可以解释局部脊髓炎症，如患者4所示，其在tisagenlecleucel输注时患有椎体和软脑膜疾病。在 TIAN 中，神经毒性归因于肿瘤部位的局灶性炎症，而非 ICANS 中的全身性炎症。局部炎症介导的损伤，短暂性免疫介导的假性进展的压迫，或血脑屏障(BBB)的破坏可能是由邻近的管内或硬膜外疾病所引起。

On-target off-tumor毒性

与 ICANS 的一过性相反，急性脊髓炎患者表现出长时间的神经功能缺损，有时伴有长时间的异常 MRI 信号，最常见的是整个中央脊髓的线性 T2 高信号。该长期表现的一种可能解释是On-target off-tumor毒性。该假说可解释一系列与 BCMA 和 GPRC5D CAR-T 细胞相关的罕见神经系统并发症，分别对基底神经节和下橄榄核具有潜在毒性。值得注意的是，脑壁细胞可表达CD19，这些细胞完成调节中枢神经系统 (CNS) 血流、免疫细胞进入 CNS 和维持 BBB 完整性等功能。目前仍不清楚脊髓中的壁细胞是否表达不同水平的CD19，或者脊髓是否更容易受到 CD19 CAR-T 细胞治疗诱导的壁细胞功能障碍的影响。

最近在 B-ALL 中报告了2例 CD22 CAR-T 细胞治疗后发生急性脊髓炎的儿童病例，两病例在 MRI 上均显示后脊髓 T2 高信号。CD22 CAR-T 细胞与 ICANS 的低发生率相关，假设之一在于其对壁细胞无on-target off-tumor毒性，从而保留BBB。然而CD22在成熟少突胶质细胞 (MOL) 中表达，而MOL在 CNS 中起关键作用，如提供轴突代谢支持和活性依赖性髓鞘形成。1例患者的尸检病理学检查显示弥漫性脊髓白质病伴白质广泛空泡化和灰质保留，或可表明对 MOL 具有特异性细胞毒性；但明显不存在炎症和 T 淋巴细胞缺乏。

on-target off-tumor毒性也可以解释为什么在淋巴瘤和 B-ALL 中报道了急性脊髓病，但在多发性骨髓瘤中未报道。

急性脊髓病的其他病因

感染、自身免疫性脊髓炎、副肿瘤现象、恶性肿瘤、代谢紊乱、脱髓鞘疾病和药物毒性都可能是其他潜在病因。值得注意的是，已报告疑似氟达拉滨清淋诱导的神经毒性病例，但该毒性通常表现为进行性、迟发性和广泛的神经功能障碍，包括视力障碍、痴呆、共济失调和运动-感觉运动症状，因此不太可能解释 CAR-T 细胞治疗后的急性脊髓病。在 CAR-T 细胞治疗中仅有罕见报告可确定继发性原因（表1和表2）。

病毒感染

继发于 CMV 或 HHV-6 的脑炎/脊髓炎是造血细胞移植 (HCT) 后罕的并发症，CAR-T治疗后也报告了少数 CMV 和 HHV-6 脑炎病例，但CAR-T细胞治疗后归因于这些病毒的脊髓炎极为罕见，仅3例。

患者1在第+10天发生半身不遂，对类固醇、anakinra、静脉注射免疫球蛋白 (IVIG) 和血浆置换治疗难治。尽管血浆 HHV-6 DNA 仍未检出，但在第+ 16天CSF的PCR检测返回阳性，为123拷贝/mL，提示立即开始膦甲酸钠 60 mg/kg 每8小时一次治疗。膦甲酸治疗7天后，重复 CSF PCR 检测显示1800拷贝/mL，临床状态恶化为四肢麻痹和呼吸衰竭，导致在第+24天死亡。

患者2入组一项临床试验，自体 HCT 后异基因 CD22 和 CD19 CAR-T治疗复发性DLBCL。+15发生1级ICANS，数字 PCR(ddPCR) 在血液中检测到HHV-6，为1172.41拷贝/μg无细胞DNA。第+16天开始更昔洛韦5 mg/kg每12小时1次，膦甲酸钠60 mg/kg每12小时1次治疗。第+17天，ddPCR在 CSF 中检测到HHV-6，为4694.16拷贝/μg无细胞DNA，开始 IVIG 输注共7天。在开始 HHV-6 感染治疗后，患者在第+ 21天出现下肢无力。在7个月随访时血液中 HHV-6 完全清除，并显示神经功能缺损完全消退。

解释这两例患者的结局差异具有挑战性，因为作者使用不同的技术和单位来测量和报告 HHV-6 病毒载量，因此尚不清楚单独的病毒载量是否有显著影响。但结局较差患者的病毒载量较低，表明其可能并非重要的预后因素。两病例之间的关键区别似乎在于抗病毒治疗的时间和强度。2例患者均接受 IVIG 治疗，但症状完全消退的患者在较早期治疗，在临床脊髓病发生前，给予更昔洛韦和膦甲酸钠更积极的联合治疗。

在这些情况下，仍不确定 HHV-6 感染是否仅源于潜伏的病毒再激活（在免疫抑制的情况下），还是 CAR-T 细胞本身升高风险。有趣的是，最近的一项研究表明，在 CAR-T 细胞制备过程中，人CD4 + T-细胞培养物中 HHV-6 再激活。CAR-T细胞的一个子集，称为 HHV-6 超表达子，表现出增强的病毒转录活性。这些细胞已在美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的某些细胞治疗产品中被鉴定。可以假定这些 HHV-6 超表达 CAR-T 细胞可能增加 HHV-6 脑炎/脊髓炎的风险。应进行额外的研究以确定在CAR-T 细胞输注前用抗病毒药物抢先治疗是否有益。

最近报道的患者24疑似 CMV 介导的脊髓炎病例。患者在 CAR-T 细胞治疗前出现 CMV 病毒血症，第-1天通过 PCR 在血清中检测到CMV，为1855 IU/mL。第+14天出现脑病和运动减少，随后在第+15天出现弛缓性四肢麻痹，CSF 分析显示 CMV 阳性。尽管接受了 IVIG 和治疗剂量的更昔洛韦和膦甲酸钠治疗，但第+ 24天血清 CMV 病毒载量增加至36331 IU/mL，CSF仍为阳性。临床状况显示轻微改善，并在第+189天死于疾病复发。

对于上文讨论的病例，无法明确得出结论，急性脊髓病仅由 CMV 或还是HHV-6 感染引起，因为单独的病毒血症无法确定因果关系。患者均发生低度 CRS 和4级ICANS，也无法排除其他讨论的病因（至少部分）可解释神经系统表现和病例之间差异性的可能性。

嗜酸性急性脊髓病

仅报告了1例 CAR-T 治疗后的嗜酸性脊髓炎病例。患者3的套细胞淋巴瘤肿瘤负荷较高，但未累及CNS，接受奥妥珠单抗+苯达莫司汀作为桥接治疗。患者接受brexucabtagene autoleucel，并在第+2天接受头孢吡肟、左乙拉西坦和托珠单抗治疗持续性CRS。到第+3天，患者发生半身不遂和下肢感觉完全丧失。CSF分析显示细胞增多伴92%嗜酸性粒细胞，而微生物学未发现显著结果。值得注意的是，没有外周血嗜酸性粒细胞增多。神经系统症状稳定，重复脊柱 MRI 显示类固醇治疗后放射学改善。然而在+ 11天死于败血症。

嗜酸性脊髓炎罕见，有多种基础病因。嗜神经病原体感染最普遍，特别是蠕虫感染，其他不太常见的原因包括恶性肿瘤、自身免疫性疾病、某些药物和假体反应。虽然 CAR-T 细胞在这种脊髓病病例中的作用尚不确定，但研究已将白细胞介素-5(IL-5) 水平与急性淋巴细胞白血病神经毒性的严重程度相关联。然而，考虑到 CSF 中存在孤立的嗜酸性粒细胞增多，CAR-T细胞产生的 IL-5 似乎不可能起到核心作用。同样，考虑到广泛的全身性疾病负荷和无外周嗜酸性粒细胞增多，淋巴瘤隐匿性 CNS 受累引起的反应似乎也不太可能发生。

尽管该患者接受了可能诱导神经毒性的药物，如头孢吡肟和氟达拉滨，但均与嗜酸性粒细胞性脑炎/脊髓炎无关。此外，全身性药物反应通常不仅表现为 CSF 嗜酸性粒细胞增多。尽管没有自身免疫性疾病的证据，也无法明确解释患者的表现，但可能存在未检测到的感染原。

CAR-T细胞治疗后急性脊髓病的风险因素

鉴于 CAR-T 细胞治疗后发生急性脊髓病的患者数量有限，无法得出明确结论，然而如前所述，CAR结构的特征，如共刺激结构域和特定靶点，可能影响神经系统并发症的风险。除此之外的某些观察结果需要进一步研究。

值得注意的是，大多数 CAR-T 细胞治疗后发生急性脊髓病的患者为与炎症微环境相关的淋巴瘤，如原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤 (PMBL) 和EBV+ DLCBL（表1），表明这些患者对神经毒性的易感性可能增强，可能是由于 CAR-T 细胞在免疫致敏的肿瘤微环境中反应更强烈。最近的一项研究支持该假设，显示 axi-cel 治疗后PMBL 的反应优于DLBCL，但PMBL 中≥3级 ICANS 的发生率较高；4例患者死于5级ICANS，其中1例发生难治性脑脊髓炎，4例患者均为PMBL。尽管在CAR-T细胞治疗淋巴瘤方面有更丰富的经验，但影响CAR-T细胞反应的特定疾病特征或可解释为什么多发性骨髓瘤中没有报道急性脊髓病，并且仅在4例B-ALL中报道了急性脊髓病。

有趣的是，4例患者均接受了放疗桥接（表1），包括2例椎管暴露患者（患者10和12）。脊髓放疗可引起 Lhermitte 现象，其特征为颈部屈曲时一过性和非重度电击样感觉异常，通常发生于放疗后2-4个月。放射性脊髓炎是一种罕见的并发症，一般不早于放疗后6个月，中位潜伏期为18个月；通常起病隐匿，在数月内缓慢进展。但CAR-T细胞输注后脊髓病的时间、放射学模式和急性表现不同于放射性脊髓炎；此外报告的辐射剂量远低于已知诱导脊髓炎的剂量。尽管如此，尚不清楚放疗与血液和 CSF 中免疫介质水平升高之间的相互作用是否会增加 BBB 的局部改变或对神经毒性敏感。此外，低剂量放疗可使肿瘤细胞对 CAR-T 介导的死亡更敏感。尚不清楚放疗是否也会增加 CNS 中on-target off-tumor毒性的风险。另外，最近关于使用放疗作为桥接治疗的临床数据显示了有前景的结局，并无相关神经毒性信号。

3例患者在 CAR-T 细胞治疗前曾接受靶向 PD-1 的免疫检查点抑制剂 (ICI)，检查点抑制剂可触发各种免疫相关不良事件 (irAE)，包括罕见的神经系统并发症。与 ICI 相关的脊髓炎极为罕见，主要为孤立的病例报告；相关机制包括激活自身反应性 T 淋巴细胞和/或诱导涉及自身反应性抗体的副肿瘤过程。虽然 ICI 联合 CAR-T治疗的安全性可控，但也报告了早发性免疫毒性。ICI和 CAR-T 细胞是否表现出对脊髓炎风险的协同效应（可能通过on-target off-tumor毒性）？这一问题仍未得到解答。此外，确定同时接受 ICI 和 CAR-T 细胞治疗的患者是否急性脊髓炎直接源于 ICI 暴露、CAR-T细胞治疗本身还是两者的组合，也有较大挑战。一般而言，ICI后发生脊髓病的患者表现为进行性或亚急性病程，并在初始治疗后表现出复发倾向；但仅在患者11中观察到该模式。尽管在 ICI 后接受 CAR-T 细胞的2例患者中进行了 CSF检查，但未进行自身抗体检测；治疗为类固醇和IVIG治疗伴或不伴血浆置换，一例至少部分有效，另一症状几乎完全消退。

另一个令人惊讶的发现在于，CAR T细胞治疗后发生急性脊髓炎的大多数成人患者为女性（表1）。女性的激素可保护 BBB 并减少淋巴细胞转运，雌激素信号也以其调节炎症的作用而闻名。目前尚不清楚 CAR-T 细胞治疗期间这些功能的改变是否易引起严重的神经毒性。尽管如此，已证明青春期后女性的炎症反应始终高于男性，女性发生自身免疫性疾病的风险更高。因此，女性脊髓炎发生率增加，或可反映出其对 CAR-T 细胞输注后自身免疫和重度炎症的易感性。

最后，尽管发生CAR-T 细胞介导的急性脊髓病的淋巴瘤患者中近半数为PMBL，但他们明显小于大 B 细胞淋巴瘤诊断的中位年龄（表1），仅1例患者的年龄超过50岁，而 DLBCL 诊断的中位年龄通常约为65岁。一种假设在于，由于不存在与衰老相关的免疫衰老，年轻患者可能产生更强效的淋巴细胞以制备CAR-T 细胞，或输注后可能表现出更稳健的反应。免疫衰老的特征为慢性、低度炎症状态，但对适当刺激的反应性下降。这与最近的一项研究一致：老年患者接受 CAR-T 细胞治疗后的无事件生存期更短。

建议

鉴于该并发症的罕见性，目前尚无确诊 CAR-T 细胞治疗后急性脊髓病的指南，作者根据对文献的回顾和个人经验提供专家意见（表3）。这些建议主要与成人病例相关，可能并非全部适用于儿童人群。

诊断检查

初步检查需要多学科方法来排除继发性原因，具有 CAR-T 细胞治疗专业知识的神经科医生和传染病专家在早期参与尤为重要。

当出现与脊髓病一致的神经系统表现时，建议使用脑部和脊柱 MRI （有/无造影剂）进行放射学评价。尽管最近的报告表明 MRI 对 ICANS 的治疗影响有限，但 MRI 对于脊髓炎症至关重要。获得基线 MRI 也能够在治疗开始后进行客观缓解评估。

在没有禁忌症的情况下，建议对所有患者进行及时的 CSF 分析和开放压力测量（opening pressure measurement），可以指导进一步的病因学检查和/或针对性干预。腰椎穿刺 (LP) 在识别感染原因中具有关键作用，如前所述，有时仅在 CSF 中可检测到 HHV-6 DNA 和其他感染标志物。如果存在 CSF 嗜酸性粒细胞增多或患者存在某些病原体的风险因素，应由经验丰富的传染病专家进行广泛的感染检查。除基本生化和细胞计数外，还应对 CSF 进行细胞学和流式细胞术检查，以排除 CNS 淋巴瘤或其他肿瘤。此外，暴露于 ICI 的患者应进行 CSF 寡克隆带检查，以及神经上、水通道蛋白-4和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白 (MOG) 抗体检查，也可考虑用于其他相关病例。除 CSF 检测外，LP也可能有利于 CSF 分流，从而增加流向脊髓的血流，降低梗死风险。

应进行血清学检查以排除代谢原因，如维生素B12、叶酸、维生素E、铜和/或硫胺素缺乏。应在传染病专家的指导下完成感染性检查，可能包括但不限于HHV-6、CMV、HIV、梅毒和血培养检测。如果临床怀疑类风湿疾病，如狼疮或干燥综合征，可考虑进行抗核抗体 (ANA) 和/或抗 Ro/La 检测。还应考虑水通道蛋白-4以排除视神经脊髓炎。最后，评价其他器官的毒性可能有助于区分脊髓病是否是全身过程的表现，例如，高铁蛋白血症伴肝功能酶升高、高胆红素血症、血细胞减少症、凝血病、低纤维蛋白原血症、肾功能不全、电解质紊乱和/或 LDH 升高等结果或可提示免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征 (IEC-HS)。

治疗

急性脊髓病是一种医学急症，因其可能导致长期神经系统后遗症，及时开始治疗至关重要。尽管早期和长期使用大剂量类固醇，但大多数报告的病例均获得极好的肿瘤学结局，事实上所有描述的淋巴瘤患者均达到完全缓解，并且在末次随访时维持完全缓解，甚至包括CAR-T细胞输注后数年。因此，关键信息在于应毫不犹豫地采用积极的类固醇治疗，其不太可能损害 CAR-T 细胞治疗的疗效。

在所有情况下，应进行全面的药物审查，优先避免使用神经毒性药物。此外，还应解决神经毒性或脊髓水肿的其他潜在诱因，如必需微量营养素缺乏和低钠血症。在 ICANS 的严重病例中，提倡经验性硫胺素补充治疗；该建议得到了临床前证据的支持，临床前证据表明硫胺素缺乏会损害 BBB 的完整性，而炎症是硫胺素耗竭的驱动因素。虽然尚无临床证据支持经验性补充硫胺素治疗急性脊髓病，但其有利的安全性特征值得考虑。最后，应向所有患者提供早期康复服务。

进一步的干预措施应以病原学检查为指导。在感染性脊髓炎病例中，迅速开始靶向抗菌治疗势在必行。在等待结果的同时，如果临床怀疑感染原因、患者有特定病原体的风险因素或患者的疾病对初始治疗无反应，则经验性治疗是合理的。对于 CAR-T 细胞输注前曾暴露于 ICI 且无法排除 ICI 诱发性脊髓病的患者，除考虑 CAR-T 细胞相关性脊髓病研究的建议外，还建议遵循 ICI 后 irAE 管理的已发表指南。考虑到与 ICI 诱导的脊髓病相关的病程延长和复发风险，类固醇应缓慢减量。

IL-6 受体抑制剂托珠单抗的使用应仅限于并发 CRS 的情况，其穿透 BBB 的能力有限，已证实治疗神经毒性无效。此外，托珠单抗可通过升高全身和 CSF IL-6 水平加重 ICANS 的风险。值得注意的是，对2例脊髓炎患者给予 IL-6 抑制剂司妥昔单抗未能产生神经功能改善，表明直接抑制 IL-6 也可能无效。与之相反，临床前数据和小型临床试验证据支持使用 IL-1 受体拮抗剂anakinra治疗难治性和/或重度ICANS；但anakinra在脊髓炎病例中的疗效仍不确定，因为3例患者中仅1例在治疗后显示改善。然而，考虑到其良好的安全性特征，建议在伴随 ICANS 的情况下给予anakinra，并且可以考虑在重度或难治性脊髓炎病例中使用。尚无足够数据支持或反驳替代药物的使用。

IVIG 或血浆置换在重度ICANS 和 CAR-T 介导的脊髓炎中的作用仍不清楚。在上述讨论的患者中，3例在 IVIG 给药后显示改善，而另外2例显示无反应。此外，1例患者在血浆置换后表现出部分临床改善。在 ICI 诱导的脊髓炎病例中IVIG或血浆置换的潜在获益似乎更明显，建议使用。作者治疗的1例既往接受 ICI 治疗的患者在 IVIG 给药后出现快速和显著改善，因此对于初始大剂量类固醇治疗无效的既往 ICI 治疗患者，应强烈考虑 IVIG 或血浆置换。对于其他类固醇难治性患者，也可以根据具体情况予以考虑。然而，由于与 IVIG 给药相关的粘度增加和血栓形成风险可能发生脊髓梗死，以及与血浆置换相关的低血压风险，则需要谨慎。

结论

CAR-T 细胞疗法仍相对较新，随着其适应症的扩大，对其神经毒性特征的认识也得以不断发展。虽然 CAR-T 相关脊髓病罕见，但很可能被漏报，临床医生应高度警惕。

应考虑多种继发原因，但总体而言CAR-T细胞介导的急性脊髓病的病理生理学在很大程度上仍无法解释。作者探索了多种假设来解释特定的治疗相关毒性，但急性脊髓病可能是由多种因素之间复杂的相互作用所致，包括患者对不良免疫反应的易感性、治疗疾病的特征、既往治疗和特定 CAR-T 细胞产品的特性。此外，TIAN的概念也强调了在 CAR-T 细胞治疗和桥接治疗前进行全面疾病分期以降低疾病负荷的重要性。

总之，本综述旨在提高对这种罕见但显著并发症的认识，并为其管理提供指导。在临床试验中报告病例和系统监测，对于阐明其致病机制和制定预防和治疗策略极为重要。

参考文献

Deschenes-Simard X, Santomasso BD, Dahi  PB.Clinical features, pathophysiology, and management of acute myelopathy following CAR T-cell therapy.Blood . 2024 Sep 3:blood.2024025679. doi: 10.1182/blood.2024025679.