Chin Med：SNKAF 煎剂竟能抑制肝癌细胞增殖和诱导细胞凋亡
2022-09-14 August MedSci原创
鉴于 HCC 尚无综合治疗方法，研发（R&D）仍集中在全身性药物治疗上。四逆抗癌方（SNKAF）汤是经典的中草药处方，已被广泛用于治疗肝癌。然而，对其核心活性成分和靶点尚无研究。
肝细胞癌（HCC）是肝脏原发性恶性肿瘤的主要形式，主要起源于肝细胞，占肝癌的90%，其中72%发生在亚洲，50%以上发生在中国。HCC 具有隐匿性且难以诊断。主要的治愈性治疗包括原位肝移植（OLT）和手术肝切除术（LR），但只有约15%的患者适合手术切除。此外，全身化疗是另一种有效的治疗方法。然而，大多数合成的化疗药物都有严重的副作用。特别是在发展中国家，患者认为廉价和可用的中草药是一个重要的选择。值得注意的是，中药方剂 (CMFs) 可能对 HCC 患者有益。
SNKAF抑制增殖和诱导细胞凋亡的机制：
四逆抗癌方(SNKAF) 是传统上用于预防和治疗癌症的处方，其作用是降低放疗和化疗在肿瘤治疗中的毒性并增强患者的免疫力。已在广州中医药大学第一附属医院门诊开具防治肝癌的处方。SNKAF配方主要由白花蛇舌草、土鳖虫、半枝莲、龙葵、木通，柴胡，白芍，枳实，甘草，党参，白术，薏苡仁，茯苓，桃仁，山慈菇。通式中的主要化合物可抑制通过细胞周期停滞、诱导细胞凋亡和免疫控制的癌症发展。因此，评估了 SNKAF 对 HCC 的抗癌作用及其体外和体内机制。此外，为了解 SNKAF 的治疗功能，采用肿瘤代谢和生物生理学原理来检测其在 HCC 中的抗增殖和增强癌细胞凋亡作用。
SNKAF治疗HCC的网络药理学分析：
方法：建立小鼠模型以测量 SNKAF 汤对 HCC 的抗癌作用。此外，在体外使用细胞活力、克隆和侵袭试验研究了 SNKAF 煎剂对抑制肝癌细胞增殖的影响。SNKAF 的成分来自中医系统药理学 (TCMSP) 数据库和 TCM@Taiwan 数据库。代谢组学分析用于鉴定 SNKAF 煎剂治疗 HCC 的潜在基因和途径。然后用Western blot检测潜在信号通路的磷酸肌醇3激酶(PI3K)、Akt、P53、FoxO蛋白的表达。
SNKAF 煎剂抑制 HMCC-97H 细胞肿瘤异种移植模型中的肿瘤生长：
结果：动物实验表明，SNKAF汤剂抑制肿瘤生长（P < 0.05），并且没有引起小鼠体重减轻。体外数据显示，SNKAF 血清以时间和浓度依赖性方式抑制 HCCLM3 和 MHCC97H 细胞增殖。进一步结合分析网络药理学与代谢组学显示，217个靶基因重叠。核心靶基因包括 BCL2、MCL1、Myc、PTEN、gsk3b、CASP9、CREB1、MDM2、pt53 和 CCND1。癌症相关通路主要参与 SNKAF 机制，包括与诱导肿瘤细胞凋亡密切相关的 P53、FoxO 和 PI3K/Akt 信号通路。此外，Western bolt 证实，10% SNKAF 血清显着影响两种细胞系中 PI3K/Akt/P53/FoxO 信号通路的主要蛋白。
蛋白质印迹分析：
这项研究的结果表明，SNKAF 的功效是通过多化合物、多靶点和多途径的协同作用。为了验证 SNKAF 对 HCC 作用的分子机制，使用了蛋白质印迹分析。结果表明，SNKAF 降低了磷酸化 PI3K 的水平，抑制了细胞增殖和细胞质中的募集，并进一步影响了磷酸化的 Akt。一方面，SNKAF 降低了 p-PI3K 和 p-Akt 的水平，而 p-PI3K 和 p-Akt 反过来靶向凋亡的下游调节标志物，如半胱天冬酶 9、Bax、Bim、Bcl-XL，导致 HCC 细胞发生凋亡。另一方面，SNKAF通过介导P53和Foxo的相互作用来调控细胞凋亡和增殖的进程。实验证实 SNKAF 汤剂是一种有前途的 HCC 患者替代疗法。
原文：Guo W, Yao X, Lan S, Zhang C, Li H, Chen Z, Yu L, Liu G, Lin Y, Liu S, Chen H. Metabolomics and integrated network pharmacology analysis reveal SNKAF decoction suppresses cell proliferation and induced cell apoptisis in hepatocellular carcinoma via PI3K/Akt/P53/FoxO signaling axis. Chin Med. 2022 Jun 20;17(1):76. doi: 10.1186/s13020-022-00628-1. PMID: 35725485; PMCID: PMC9208213.
作者：August
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