DOM:IL-8受体CXCR1和CXCR2的抑制剂拉达立辛治疗1型糖尿病

背景：1型糖尿病是一种免疫介导的慢性疾病，导致胰腺β细胞的进行性衰竭。尽管在过去几十年中糖尿病护理取得了重要进展，但1型糖尿病会导致短期和长期并发症，并且是心血管疾病、终末期肾病、失明和截肢的主要原因之一。尽管经过20多年的努力和数十次临床试验，采用了各种免疫和非免疫干预措施，但只有五种主要针对β细胞适应性淋巴细胞介导攻击的免疫疗法被证明可以在1型糖尿病中保持胰岛素分泌，并且替雷利珠单抗被证明可以延迟疾病的发作。1型糖尿病通常被描述为β细胞特异性T细胞介导的自身免疫性疾病，伴有相关的非β细胞特异性炎症成分。毫不奇怪，一些针对先天免疫介质(如TNFα、IL-1和IL-6R)的随机对照试验已经开展。最近，中性粒细胞被认为是1型糖尿病发病机制的相关因素。在患有1型糖尿病的多器官供体的外分泌胰腺中，在非常小的血管水平上观察到了胰腺浸润性中性粒细胞(在发病时和疾病晚期)，但在多器官非糖尿病供体或2型糖尿病的供体中没有观察到。此外，轻度的外周中性粒细胞减少症在1型糖尿病发作之前和之后出现。1型糖尿病患者血液中的嗜中性粒细胞显示了一种独特的分子标记，这种标记以IFN相关基因的过量存在为特征；尽管是健康的，但所述标记已经存在于1型糖尿病自身抗体阳性的高危受试者中。中性粒细胞在1型糖尿病发病机制中的作用在非肥胖糖尿病(NOD)小鼠中也变得至关重要。Diana等人表明，中性粒细胞、淋巴细胞B-1a和浆细胞样树突细胞参与了致糖尿病T细胞反应和自身免疫性糖尿病发展的启动17。此外，趋化因子配体8 (C XC L8)，通常称为白细胞介素-8 (IL-8)，似乎是1型糖尿病进展中的重要介质，通过特异性CXCR1和CXCR2受体调节中性粒细胞的运输和募集。事实上，我们发现白细胞介素-8受体CXCR1/CXCR2 19的别构抑制剂拉达瑞辛(LDX)对中性粒细胞募集的抑制作用可以预防和逆转NOD小鼠的高血糖症。这一证据为LDX在新诊断的1型糖尿病患者中的2期安全性和有效性研究提供了基础，以测试该药物保护β细胞功能和延缓疾病进展的能力。

目的：评估CXCR1/2趋化因子受体抑制剂拉达立辛(LDX，400 mg，每日两次，3个周期，14天用/14天停药)在新诊断的1型糖尿病成年患者中维持C肽生成的能力。

方法。一项双盲、随机(2:1)、安慰剂对照的研究在45名男性和31名女性(18-46岁)中进行，研究对象为首次注射胰岛素后100天内主要终点是在第13+1周对2小时MMTT反应的C肽曲线下面积[AUC(0120分钟)]。次要终点包括C-肽AUC(15-120分钟)、HbA1c、每日胰岛素需求、严重低血糖事件(SHE)、HbA1c <7.0%且未发生SHE或未维持残余β细胞功能的受试者比例。随访评估安排在第13+1、26+2和52+2周。

结果。26/26 (100%，安慰剂)和49/50 (98%，LDX)的患者完成了第13周。从基线到第13周，安慰剂组C肽AUC(0-120分钟)的平均变化为-0.144±0.449 nmol/L，LDX组为0.003±0.322 nmol/L。差异不显著(0.149纳摩尔/升，95%可信区间为0.04至0.33；p=0.122)。在LDX组中，HbA1c <7.0%且无SHE的患者比例暂时(第26周)较高(81%比54%，p=0.024)。除此之外，没有发现显著的次要终点差异。在第26周时，在预先指定的空腹C肽<筛选中值的亚群中，LDX组出现短暂的代谢获益。

图1 试验主要和次要结果。LDX对2小时C-肽曲线下面积(AUC)的影响(AUC(0-120分钟))、高于空腹值的C-肽AUC(15-120分钟)、HbA1c水平、胰岛素剂量、HbA1c <7%的患者比例和没有严重低血糖症(SHE)发作的患者比例以及保持残余β细胞功能的患者比例(定义为至少一个MMTT C-肽值≥ 0.2 nmol/L)。随时间报告每个治疗组的平均值(95% CI)或比例。使用调整了年龄、性别、基线值和治疗分配的协方差模型分析或分类独立变量的Fisher精确检验来比较两组。所有涉及第13周的p值都被完整报道。* p<0.05

图2  a-c .治疗开始后13±1(第3个月)、26±2(第6个月)和52±2(第12个月)时治疗对平均AUC C-肽影响的比率亚组图。在基线定义的亚组患者中，LDX与安慰剂的几何均数比，95%置信区间。当对多个亚组分析进行调整后，亚组之间没有显著的异质性(通过亚组相互作用进行治疗检验)。当考虑空腹C肽<中值(0.205 nmol/L)的亚组时，与对照组相比，LDX组在26周时出现71%的改善，这在名义上是显著的(p=0.033，未针对多重检验进行调整)，而在其他亚组或在第13周和第52周时无显著性。

图3 在空腹C肽(preMMTT) <0.205 nmol/L(中值)的预定义亚组中的主要和次要结果。LDX对C肽的2小时曲线下面积(AUC)的影响(AUC(0-120分钟))、高于空腹值的C肽AUC(15-120分钟)、HbA1c水平、胰岛素剂量、HbA1c <7%且无严重低血糖(SHE)发作的患者比例以及保持残余β细胞功能(定义为至少一种MMTT C肽值> 0.2 nmol/L)的患者比例。随时间报告每个治疗组的平均值(95% CI)或比例。使用调整了年龄、性别、基线值和治疗分配的协方差模型分析或分类独立变量的Fisher精确检验来比较两组。所有涉及第13周的p值都被完整报道。* p<0.05，** p<0.001

结论：在新诊断的1型糖尿病患者中，短期LDX治疗对保留残余β细胞功能没有明显效果。

原文出处：Piemonti L,  Keymeulen B,  Gillard P, et al.Ladarixin, an inhibitor of IL-8 receptors CXCR1 and CXCR2, in new-onset type 1 diabetes: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial.Diabetes Obes Metab 2022 May 19