AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE：CEACAM6作为提高慢性阻塞性肺病中HO-1介导的抗氧化防御的新治疗靶点

慢性阻塞性肺病（COPD）是一种进行性且仍然无法治愈的肺部疾病。除了气道疾病和肺气肿外，慢性阻塞性肺病患者通常患有肺癌和至少轻度肺动脉高压。主要病因是吸入有毒气体或细颗粒物，不仅来自吸烟，也来自空气污染或其他来源。

硝基/氧化应激是通过各种机制诱导肺细胞失调的病理机制之一。3-亚硝化/氧化应激的标志物酪氨酸（3-NT）与COPD的严重程度有关。3-NT的形成是由高活性过氧亚硝酸盐（ONOO−）引起的，该过氧化亚硝酸盐（NO）和超氧化物（O2−）之间的扩散有限反应中产生。

可诱导的NO合成酶（iNOS）是COPD动物模型和患者中NO的关键来源。在COPD患者中，在各种肺细胞中观察到iNOS上调。最近，一种依赖亚基NADPH氧化酶组织者1（NOXO1）的非吞噬性烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADPH）氧化酶被建议作为肺气肿/COPD中O2-生产的主要来源和调节剂。NOXO1是香烟烟雾（CS）引起的肺气肿和肺动脉高压发展的重要驱动因素。

虽然吸烟是慢性阻塞性肺病的主要原因，但只有约25%的吸烟者会患上这种疾病。因此，研究宿主易感性和导致COPD的环境因素之间的相互作用越来越受到关注。沿着这些思路，据报道，抗氧化酶的遗传变异导致个体之间抗氧化防御的差异，因此会影响宿主对CS损伤的易感性。然而，对大多数没有患慢性阻塞性肺病的吸烟者抵御亚硝化/氧化应激的细胞机制仍然知之甚少。

2023年6月15日发表在AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE的文章了解了细胞如何克服CS诱导的损伤，研究人员通过重复的CSE暴露，成功建立了一种新的CS提取物（CSE）抗肺上皮细胞系的体外模型。

本文摘要图

使用人类精密切割肺切片（hPCLSs）在体外模型中研究癌胚抗原细胞粘附分子6（CEACAM6）的过度表达

在这个模型中，研究人员确定了癌胚抗原细胞粘附分子6（CEACAM6）是血红素氧酶-1（HO-1）的抑制剂。在患有/没有慢性阻塞性肺病的健康捐赠者和吸烟者的肺部样本中，以及在人体精密切割肺片（hPCLSs）中使用腺相关病毒（AAV）介导的CEACAM6过量表达的体外模型中进一步验证了这一发现。CEACAM6介导的人类肺泡2型上皮细胞（hAEC2s）HO-1表达的减少增加了CS诱导的损伤，并可能有助于易感吸烟者肺气肿的发展。

由于CEACAM6是一种细胞表面分子，它可以直接或间接调节细胞膜附近的蛋白质，其中可能包括HO-1。除了作为HO-1调节剂的作用外，CEACAM6还参与细胞粘附、凋亡和细胞信号转导。这些影响可能有助于肺泡上皮细胞的非耐药表型，并可能有助于肺气肿的发展。此外，在人类体外模型证明了上皮特异性CEACAM6的过度表达增加了hPCLS对CSE诱导损伤的敏感性。然而，还需要进行额外的研究，以进一步界定CEACAM6/HO-1轴在COPD中保护作用背后的机制。

综上所述，研究结果证实了HO-1防御在hAEC2s预防肺气肿发展中发挥着关键作用，到目前为止，肺气肿在很大程度上被忽视了。靶向肺泡上皮细胞中的CEACAM6/HO-1轴可能是易受CS诱导的肺气肿影响的吸烟者有前途的新治疗策略。

原文出处

Wu, C.-Y.;  Cilic, A.;  Pak, O.;  Dartsch, R. C.;  Wilhelm, J.;  Wujak, M.;  Lo, K.;  Brosien, M.;  Zhang, R.;  Alkoudmani, I.;  Witte, B.; Pedersen, F.;  Watz, H.;  Voswinckel, R.;  Günther, A.;  Ghofrani, H. A.;  Brandes, R. P.;  Schermuly, R. T.;  Grimminger, F.;  Seeger, W.;  Sommer, N.;  Weissmann, N.; Hadzic, S., CEACAM6 as a Novel Therapeutic Target to Boost HO-1—mediated Antioxidant Defense in COPD. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2023, 207 (12), 1576-1590.