Nature子刊：败血症背后的免疫代谢学机理

最近，中南大学湘雅医院曹励之教授、第三军医大学蒋建新教授和广州医科大学附属第三医院唐道林教授的联合团队揭示了败血症背后的重要免疫代谢学机理。他们发现，巨噬细胞的糖代谢模式原来对败血症中的炎症反应具有重要的调控作用。这一成果发表于近期的Nature子刊《Nature Communications》上。

▲曹励之教授（左）、蒋建新教授（中）和唐道林教授（右）

（图片来源：湘雅医院、第三军医大学、广州医科大学官网）

尽管使用了各式的现代医学防护手段，败血症仍是重症监护病房中最常见的致死原因之一。导致败血症发生的通常为革兰氏阴性菌，后者侵入血液循环中生长繁殖引起的急性全身性感染。这些细菌分泌的脂多糖（LPS）可激活巨噬细胞中的NLRP3 和AIM2等炎症小体，其下游信号通路可激发Caspase-1酶的活性，以及TNF、IL-1β、HMGB1等炎症因子的释放，从而产生的系统性炎症反应，进一步加重败血症的病情，带来生命危险。

由此可见，削弱上述炎症反应可能是应对败血症的有效途径。影响炎症反应的信号通路有很多，因此也提供了众多的潜在治疗靶点，其中就包括免疫细胞所采取的代谢途径。而这正是近年来兴起的免疫代谢学（immunometabolism）的主要关注点，即免疫与代谢在生理及疾病中的相互影响。

▲LPS结构（图片来源：维基百科）

我们可以从糖代谢的角度看待上述炎症反应及败血症。首先，LPS会影响巨噬细胞的糖代谢模式，通过在细胞中引起Warburg效应，促使糖酵解产物向乳酸的转化，而乳酸可通过NFKB信号通路等途径增加巨噬细胞对IL-1β、HMGB1等炎症因子的释放。另一方面，血液中乳酸水平的异常升高被认为是败血症所导致器官衰竭的重要生物指标。

在这一研究中，乳酸与炎症反应和败血症之间的联系被进一步阐释。实现显示，乳酸促进了巨噬细胞中EIF2AK2（又名蛋白激酶R）的磷酸化及活化过程，而EIF2AK2则在之前被发现是引发巨噬细胞炎症反应不可或缺的组分。

▲乳酸生成过程（图片来源：adapaproject）

循着乳酸在巨噬细胞中生成的路径“顺藤摸瓜”，我们会看到丙酮酸激酶PKM2。这是丙酮酸激酶的一种亚型，在活化的免疫细胞中有着较高的水平。丙酮酸激酶催化着糖酵解中的限速步骤，同时也是最后一步，将磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）中的磷酸基团转移至ADP上，生成丙酮酸和ATP。此外，PKM2在核内可通过磷酸化调控某些转录因子的活性，激发SLC2A1、LDHA和PDK1等糖酵解相关蛋白的表达。

▲PKM2- EIF2AK2信号通路（图片来源：Nature Communications）

实验显示，PKM2及其所激发表达的糖酵解相关蛋白对巨噬细胞产生炎症反应是必需的，其介导了NLRP3 和AIM2炎症小体引发TNF、IL-1β、HMGB1等炎症因子的释放。考虑到上述乳酸与炎症反应之间的关系，我们可以推断，PKM2介导巨噬细胞的炎症反应很可能是通过左右乳酸的生成而实现的，并以此形成了PKM2- EIF2AK2信号通路，成为了治疗败血病的潜在靶点。

在小鼠试验中，PKM2的抑制剂紫草素（shikonin）和EIF2AK2的抑制剂C16均能有效降低败血症小鼠巨噬细胞中的EIF2AK2磷酸化水平和caspase-1酶活性以及相关炎症因子的释放，并最终显著降低了败血症的死亡率。当PKM2从髓系细胞（巨噬细胞从其分化而来）中被选择性敲除后，小鼠因败血症死亡的几率大大下降。

▲紫草素（左）和C16（右）结构（图片来源：Sigma-Aldrich）

这一研究揭示了，PKM2作为糖代谢的一个关键酶在调控巨噬细胞炎症反应中的重要地位，以及通过乳酸生成和EIF2AK2活性调节等介导上述过程的机理，同时揭示了PKM2- EIF2AK2信号通路作为败血症治疗靶点的潜质。

原始出处:

Xie M1, Yu Y1,2, Kang R2, Zhu S3, Yang L1, Zeng L2,4, Sun X3, Yang M1, Billiar TR2, Wang H5, Cao L1, Jiang J4, Tang D2,3.PKM2-dependent glycolysis promotes NLRP3 and AIM2 inflammasome activation.Nat Commun. 2016 Oct 25

Gao X1, Wang H, Yang JJ, Liu X, Liu ZR.Pyruvate kinase M2 regulates gene transcription by acting as a protein kinase.Mol Cell. 2012 Mar 9