A&R：UBE2L3/YDJC自身免疫性疾病风险单倍型的变异通过调节CCCTC结合因子和YY1结合增加UBE2L3表达
2022-01-24 MedSci原创 MedSci原创
UBE2L3/YDJC自身免疫风险单倍型通过加强YY1介导的UBE2L3和 YDJC启动子之间的相互作用来增加UBE2L3的表达。
目的：跨越UBE2L3的遗传变异与UBE2L3编码的E2泛素结合酶H7 (UbcH7) 的表达增加有关，这有助于激活促炎NF-κB信号传导和增加对自身免疫性疾病的易感性。研究者进行了这项研究，以描述遗传变异如何通过UBE2L3/YDJC自身免疫风险单倍型功能来驱动超形UBE2L3表达 （超形表达：基因产物活性水平增加，或野生型基因产物的水平表达增加。）
方法：研究者使用生物信息学分析、电泳迁移率变化分析（EMSA）和荧光素酶报告基因分析来识别和功能表征位于免疫细胞染色质可接近区域的风险变异的等位基因特异性影响。使用定量聚合酶链式反应捕获染色质构象 (3C-qPCR)、染色质免疫沉淀(ChIP)-qPCR和小干扰RNA (siRNA) 敲低对患者来源的Epstein-Barr病毒转化的UBE2L3/YDJC纯合子非风险或风险单倍型B细胞进行实验，以确定风险单倍型是否通过改变该区域的调节染色质结构来增加UBE2L3表达。
结果：在7个优先变异中，5 个表现出等位基因特异性增加核蛋白结合亲和力和调节活性。染色体构象捕获的高通量测序结合ChIP (HiChIP) 和3C-qPCR揭示了 UBE2L3启动子 (rs140490、rs140491、rs11089620) 和下游YDJC启动子(rs3747093) 之间的远程相互作用，这种相互作用在UBE2L3/YDJC风险单倍型增强，并与风险等位基因上CCCTC结合因子(CTCF) 的丧失和YY1 结合的增加相关。通过siRNA消耗 YY1破坏了2个启动子之间的远程相互作用并降低了UBE2L3的表达。
结论：UBE2L3/YDJC自身免疫风险单倍型通过加强YY1介导的UBE2L3和 YDJC启动子之间的相互作用来增加UBE2L3的表达。
出处：
Gopalakrishnan, J., Tessneer, K.L., Fu, Y., Pasula, S., Pelikan, R.C., Kelly, J.A., Wiley, G.B. and Gaffney, P.M. (2022), Variants on the UBE2L3/YDJC Autoimmune Disease Risk Haplotype Increase UBE2L3 Expression by Modulating CCCTC-Binding Factor and YY1 Binding. Arthritis Rheumatol, 74: 163-173. https://doi.org/10.1002/art.41925
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