绘真约大咖 | 王旭明教授：2024年晚期NSCLC精准治疗迎来崭新格局，指南和国家医保新增多款靶药

近日，美国国家综合癌症网络（NCCN）更新了 2024 年非小细胞肺癌（NSCLC）临床实践指南，基于分子和生物标志物，新增了数项治疗方案。同期国家医保局和人力资源社会保障部联合印发了《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023年）》，其中新增了多项非小细胞肺癌靶向药物。

针对精准诊疗、此次指南和医保目录的更新在非小细胞肺癌中的意义，小编整理了几个问题：1.2024.V1版NCCN指南针对EGFR敏感突变NSCLC的治疗推荐有哪些更新？2.EGFR ex20ins突变NSCLC患者的一线治疗有哪些新进展？3.2024.V1版NCCN指南针对ROS1重排NSCLC新增瑞普替尼，疗效如何？4.谷美替尼成功纳入2023国家医保目录，具体疗效如何？5.伊鲁阿克成功纳入2023国家医保目录，具体疗效如何？

绘真：1.2024.V1版NCCN指南针对EGFR敏感突变NSCLC的治疗推荐有哪些更新？

王旭明教授：

在非小细胞肺癌（NSCLC）的临床实践中，最经典的EGFR敏感突变为19Del和21号外显子L858R点突变这两个突变，占比达到了 45% 和 40%。目前，针对EGFR敏感突变，相继有多款一、二、三代TKI药物上市，显著延长了患者的生存期，其中许多药物已进入 2023 年的国家医保目录，使得更多的患者能够获益于靶向治疗。2024.V1版NCCN指南在EGFR 19Del和21号外显子L858R点突变非鳞NSCLC的一线治疗中新增了奥希替尼联合培美曲塞和（顺铂或卡铂）方案。这项更新是基于FLAURA2研究数据，与奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼联合化疗延长约 9 个月的中位PFS，且显著降低了 38% 的疾病进展风险或死亡风险。令人鼓舞的是，在中国队列中，获益与全球人群数据一致。另外，对于奥希替尼治疗发生进展的这类患者，指南还新增了埃万妥单抗联合卡铂和培美曲塞作为后续治疗。另外一个研究MARIPOSA-2研究结果显示，与单独化疗相比，埃万妥单抗联合化疗可显著延长患者的PFS，并使患者的疾病进展或死亡风险降低 50% 以上。这些更新不仅为EGFR敏感突变患者的一线和后线治疗添加了更多的选择，而且让患者的临床获益更加显著！

绘真：2.EGFR ex20ins突变NSCLC患者的一线治疗有哪些新进展？

王旭明教授：

EGFR 20号外显子插入（EGFR ex20ins）突变在EGFR突变NSCLC当中的占比达 4-12%，在所有NSCLC中占 2%。EGFR ex20ins突变的NSCLC由于对经典EGFR TKI相对不敏感，所以治疗比较困难。针对EGFR ex20ins突变的非鳞NSCLC患者的一线治疗，2024.V1版NCCN指南新增了埃万妥单抗联合卡铂和培美曲塞治疗的方案。2023 年ESMO大会上公布的PAPILLON研究最新的数据显示，与单独化疗相比，埃万妥单抗联合化疗可使患者中位PFS由 6.7 个月延长至 11.4 个月，并使患者疾病进展或死亡风险降低 60% 以上。另外，目前国内首个且唯一获批针对EGFR ex20ins突变NSCLC二线或后线治疗的国内创新药舒沃替尼，也在 2023 年ESMO大会上公布了一线治疗数据，整体人群确认的ORR达到 78.6%，100%患者观察到靶病灶明显缩小，这意味着所有患者均可从舒沃替尼一线治疗中获益。其中 300 mg组中位PFS达到了 12.4 个月，这是EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者一线治疗领域已公布的最长PFS数据，这为临床一线治疗使用舒沃替尼提供了很大的信心，我们也希望未来看到舒沃替尼有更好的OS数据。其他一线治疗药物还有伏美替尼等，在EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的一线治疗中也显示了不错的临床疗效。这些靶药展现的临床获益开启了一线治疗的新格局。

绘真：3.2024.V1版NCCN指南针对ROS1重排NSCLC新增瑞普替尼，疗效如何？

王旭明教授：

2023 年 11 月，瑞普替尼获美国FDA批准，用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。此项批准是基于1/2期TRIDENT-1研究数据，在 71 名TKI初治患者中，ORR为 79%，mPFS为 35.7 个月，mDOR为 34.1 个月；在 56 名既往接受过一种ROS1 TKI且未接受过化疗的患者中，ORR为 38%，PFS为 9.0 个月，DOR为 14.8 个月。在基线治疗时可测量的脑转移患者中，8 名未接受TKI治疗的患者中，有 7 名观察到了颅内应答；12 名接受过TKI治疗的患者中，有 5 名观察到了颅内应答。因此，指南在ROS1重排NSCLC患者的一线和后续治疗中新增瑞普替尼。此外，指南推荐的一线治疗药物还有塞瑞替尼、克唑替尼和恩曲替尼，后续治疗药物还有劳拉替尼和恩曲替尼。值得一提的是，2023 年国家医保目录也新增了恩曲替尼这一适应症，大大减轻了患者的经济负担，另外恩曲替尼用于NTRK融合实体瘤的适应症也成功新增到国家医保目录。2023 年WCLC上公布的一项研究显示，恩曲替尼一线治疗亚洲ROS1阳性NSCLC患者的mPFS长达 39.4 个月，明显优于克唑替尼组的 15.9 个月，疾病进展风险和死亡风险降低了31.2%。由此可见，有多款靶向药物可供ROS1融合NSCLC患者选择，而且疗效是显著的！

绘真：4.谷美替尼成功纳入2023国家医保目录，具体疗效如何？

王旭明教授：

2023 年 3 月，谷美替尼获NMPA批准上市，用于具有MET 14外显子跳突的局部晚期或转移性NSCLC患者，是国内首个一线治疗该类患者的MET抑制剂。随后 2023 年国家医保目录新增了谷美替尼这一适应症。在中国NSCLC患者中，MET 14外显子跳突的比例只有 0.9%-2.0%，在肺腺癌中的发生率为 3%，在肺鳞癌中为 1%-2%。有研究发现，13%-22% 的肺肉瘤样癌患者会发生MET 14外显子跳突。MET 14外显子跳突通常与高侵袭性、抗肿瘤治疗的耐药性和不良预后有关。关键II期GLORY研究显示，谷美替尼在MET 14外显子跳突的NSCLC患者中ORR达 66%，中位DoR为 8.3 个月，脑转移患者缓解比例达 85%，且安全性可控。另外，赛沃替尼也是国家医保目录纳入药物，但仅限于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、MET 14外显子跳突的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。针对MET 14外显子跳突NSCLC患者的一线和后续治疗，NCCN指南还推荐了卡马替尼、克唑替尼和特泊替尼。

绘真：5.伊鲁阿克成功纳入2023国家医保目录，具体疗效如何？

王旭明教授：

2023 年国家医保目录新增了伊鲁阿克，适应症限于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。ALK融合在我国NSCLC患者中的发生率为 5.6%，其中腺癌的发生率为 6.6%-9.06%。克唑替尼是第一代ALK-TKI，是ALK阳性NSCLC的经典治疗方案，有效改善了患者的生存获益。然而多数患者在克唑替尼治疗 9-12 个月后会出现耐药，且克唑替尼对合并脑转移患者的疗效并不尽如人意。基于II期INTELLECT临床研究结果，国创新药伊鲁阿克于 2023 年 6 月获NMPA批准上市。该研究结果显示，伊鲁阿克治疗克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者的IRC ORR为 69.9%，无脑转移患者和有脑转移患者的IRC ORR分别为 80% 和 63%。另外，2023 年 9 月，伊鲁阿克治疗ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗数据在2023 WCLC上公布，伊鲁阿克与克唑替尼相比显著延长了患者的PFS，分别为 27.70 个月和 14.62 个月，且在基线无脑转移和伴有脑转移患者中的疗效也是显著的。这些数据显示，无论基线是否有脑转移，伊鲁阿克均为ALK阳性NSCLC患者带来了临床获益。