帕金森病：认知障碍From PD-MCI to PDD

论坛导读：帕金森病(PD)是最常见的运动障碍疾病和仅次于阿尔茨海默病(AD)的第二种最常见的神经退行性疾病，其特征在于不仅造成核心运动症状的多巴胺能纹状体系统进行性变性，而且许多其他神经系统和器官也进行性变性。这些病变是由于磷酸化α-突触核蛋白(αSyn)在神经元内和神经突中广泛沉积，形成Lewy小体(LBs)和Lewy神经突，这是PD和相关突触核蛋白病的形态学标志。它们是PD发病机制中多种途径的一部分，包括氧化应激、异常蛋白酶体、线粒体、突触和溶酶体功能障碍以及神经炎症，后者与皮质和皮质下区域异常蛋白的扩散以及随后多种神经递质系统的失调有关。由此产生的生物化学缺陷诱发了一系列不同的运动和非运动症状，从而增加了多系统/器官疾病的总体疾病负担。

自从Charcot (1877)对认知障碍的历史描述以来，认知障碍(CI)越来越被认为是帕金森病的一个组成部分，它显示了一个复杂的范围，从轻微的认知下降(SCD)和轻度认知障碍(MCI)到完全的痴呆(PDD)，并且它可以在帕金森病的前驱期就已经存在。认知障碍（CI）是PD的典型非运动特征，给患者和护理人员带来了沉重的负担，但对其病理生物学知之甚少。在帕金森病的整个病程中，认知缺陷是显而易见的，在诊断时约有25%的轻微认知衰退和轻度认知障碍（MCI），20年后高达83%的患者发展为痴呆。认知表型的异质性表明，以多巴胺能纹状体系统和许多其他神经元系统进行性变性为特征的共同神经病理学过程不仅导致结构缺陷，还导致功能性神经元网络活动和神经递质功能障碍的广泛变化。

认知功能障碍是PD最常见的非运动症状之一，包括PD伴轻度认知障碍（PD-MCI）和PD伴痴呆（PDD）。PD相关认知障碍导致生活质量下降和死亡率增加。尽管帕金森病认知障碍具有毁灭性，但由于对其机制了解甚少，因此很少有有效的治疗方法来解决这些症状。PD-MCI是正常认知PD（PD-NC）和PDD之间的一种中间状态，患病率约为30%，可随时间进展为PD-NC或PDD。然而，认知能力的下降往往是缓慢和隐匿的，PD-MCI经常被患者和临床医生忽视。帕金森病的认知障碍被认为是异质性的，跨越多个认知领域，如记忆、注意力、视觉空间能力和执行功能。此外，随着帕金森病患者认知功能障碍的进展，影响QOL的认知功能域可能有所不同。一旦疾病进展为PDD，就会严重影响患者的生活质量。PD-MCI的准确诊断对于有效干预和预防PDD至关重要。目前对PD-MCI的诊断主要依赖于临床症状和神经心理学测试，但在神经心理学测试结果的同质性方面仍存在一些挑战，并且测试过程耗时耗力。因此，需要一种更容易和更准确的方法来建立PD-MCI的诊断。

PD-MCI的经典机制是神经元胞体和轴突中路易体和β淀粉样蛋白（Aβ）的异常积累，并伴有神经胶质细胞损伤、轴突脱髓鞘和细胞外间隙小胶质细胞浓度增加。结构性MR研究证实，PD认知障碍的进展与白质（WM）损伤密切相关，WM高强度的范围是认知障碍的中度危险因素。此外，脑白质显微结构的变化发生在灰质体积萎缩之前。

现代神经影像学研究揭示了多房皮质和皮质下萎缩以及内在神经元连接的改变。双侧前额叶皮层默认模式网络（DMN）的功能连接性（FC）下降在临床CI发展之前和没有结构变化的情况下就已经受到影响。纵向认知能力下降与额纹状体和边缘区病变、白质微损伤以及多种功能性神经元网络之间的变化有关，包括丘脑-岛叶、额顶和注意力网络、胆碱能前脑和去甲肾上腺素能系统。α-突触核蛋白、τ-蛋白和β-淀粉样蛋白之间的相互作用导致的叠加阿尔茨海默病相关（及其他伴随）病理导致帕金森病和路易体痴呆（DLB）的痴呆发病机制。

 PD-SCD是一种自我感觉的认知能力下降，在标准化认知测试中具有正常的年龄、性别和教育调整表现，表明有足够的认知功能，尽管目前对PD中SCD的临床标准没有共识。由于它已经与多个皮质区域的脑代谢变化相关，表明早期异常病理变化，因此发展为痴呆的风险增加。由于没有PD-SCD的指南，研究人员对其进行了不同的分类，一些研究人员将其定义为没有客观认知下降但在动作命名方面表现不佳的主观CI，并将其作为后续CI的指标。因此，其发病率在25%至85%之间变化很大。

PD-MCI是一种由临床、认知和功能标准定义的综合征。提议的MDS工作队标准植根于先前描述的多边基金影响评估标准，但经过修改以解决与PD相关的特定问题。该标准还被设计为与MDS提出的PDD标准一致，从而允许正常认知、轻度认知障碍和痴呆类别之间的过渡。类似地，根据神经心理学测试的全面性，建议的PD-MCI标准采用两级操作模式。I级和II级都代表PD-MCI，但在评估方法、诊断确定性水平和临床特征程度方面有所不同。

伴有轻度认知障碍(PD-MCI)的帕金森病是单个或多个认知领域的逐渐下降，是PDD的危险因素，其特征是至少四个认知领域(执行和视觉空间能力、注意力和记忆)的缺陷，严重到足以显著影响日常生活功能。认知功能下降可能发生在痴呆发病前20年的帕金森病症状前阶段，也可能发生在诊断时或疾病过程中。它在严重程度、进展速度和受影响的认知域类型方面有很大的可变性，但其结构和分子背景尚不完全清楚。即使在疾病早期，CI也会产生严重的后果，给患者和护理人员带来沉重的负担，影响生活质量，并且是早期死亡的危险因素。新的遗传、体液或影像学标记物似乎有希望促进帕金森病CI的诊断和分期，稳定或改善认知结果是许多正在进行的疾病缓解治疗方案临床试验的目标。

有研究发现血浆GFAP是认知功能下降的可靠指标，而NfL同时反映了PDND和PDD组的认知功能下降和疾病严重程度。尽管血浆Aβ42/40和p-tau181水平与ACE-R和MoCA-J评分无关，但它们在PDD组中显示出值得注意的变化，这表明AD病理与PD患者的严重认知下降有关。

当进行综合评估时（MDS标准II级），约60.5%的PD患者被诊断为MCI，而当仅进行简单评估时（运动障碍学会/MDS标准I级），这一数字为23.3%；多域损害最常见（96.2%）。相比之下，42.3%的MCI病例在随访时发展为痴呆。20-57%的PD患者在诊断后的前3-5年内受到MCI的影响，其中非遗忘型MCI（naMCI）占优势。在50%的特发性快速眼动睡眠行为障碍（RBD）患者中发现了轻度认知障碍，这是帕金森病的常见先兆；在73%的RBD帕金森病患者中发现了轻度认知障碍，但在没有RBD的患者中仅发现了11%的轻度认知障碍。与没有RBD的PD患者相比，患有PD的患者MCI几乎高3倍（66%比23%；p《0.001），据报道89%的PD + RBD患者主观认知能力下降，相比之下，58%的非RBD患者主观认知能力下降。最近的研究报道，轻度认知障碍I级在低风险人群中的患病率为12.8%，在高风险人群中的患病率为21.9%，在RBD患者中的患病率为64%，其中66%的患者患有多区域II级轻度认知障碍，特别是注意力和记忆力缺陷。

帕金森病的认知能力下降与胆碱能系统退化有关，这可以使用基底前脑体积的结构性MRI标记物和皮质胆碱能活性的PET测量在体内进行评估。帕金森病后基底前脑的退化伴随着乙酰胆碱酯酶活性的功能性皮质变化，PET和MRI胆碱能成像标记物与帕金森病无痴呆患者的多领域认知缺陷独立相关。相比之下，海马萎缩似乎与帕金森病早期认知障碍的发展关系不大。传统的组间比较统计学方法已经证明PD-MCI患者和PD-NC患者的WM微结构存在显著差异，为理解PD认知功能障碍的病理生理机制提供了新的证据。用从基于图谱的WM分割中提取的DTI指标训练的机器学习模型显示出区分PD-MCI患者和非痴呆PD患者的潜力。具体而言，体素内和体素间扩散测量的组合应用可以提供关于白质改变的更全面的信息并提高分类准确性。基于组合DTI指数的XGBoost模型是具有高分类精度的特别有前途的分类器。经过进一步验证后，该模型可能成为支持PD-MCI临床诊断系统的一个有价值的工具。

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