AUTOPHAGY：调节MTORC1-TFEB反馈信号改善肝脏脂肪变性和肝损伤
2018-07-28 海北 MedSci原创
最近，研究人员发现，在摄入高脂肪饮食（HFD）后，小鼠肝脏合成代谢，以RPS6KB（核糖体蛋白S6激酶）的磷酸化为代表，很快升高，而分解代谢作用，如TFEB（转录因子EB）指导的基因转录和溶酶体活性所代表的，有所下调。
正常的新陈代谢需要合成代谢和分解代谢之间的可控平衡。当营养供应水平长期变化时，如何保持这种平衡尚不完全清楚。
最近，研究人员发现，在摄入高脂肪饮食（HFD）后，小鼠肝脏合成代谢，以RPS6KB（核糖体蛋白S6激酶）的磷酸化为代表，很快升高，而分解代谢作用，如TFEB（转录因子EB）指导的基因转录和溶酶体活性所代表的，有所下调。
令人惊讶的是，在长期的HFD喂养过程中，RPS6KB磷酸化的改变和TFEB功能的改变都不是静态的。相反，2个信号表现出相反方向的动态改变，这可以通过TFEB支持的溶酶体功能依赖性的MTORC1（MTOR复合物1）激活，以及MTORC1对TFEB的反馈抑制来解释。
在MTORC1高度活化时，通过在HFD喂养的小鼠中强制表达TFEB可以恢复溶酶体功能。一致地，雷帕霉素对MTORC1的抑制也增强了溶酶体功能，组成型活化的RRAGA突变体降低了溶酶体功能。这些治疗也分别改善或加剧了肝脏脂肪变性和肝损伤。
最后，在非酒精性脂肪性肝病患者的肝脏中，TFEB活化与脂肪变性严重程度之间存在显着的负相关，支持了TFEB调节事件的临床相关性。
因此，在营养过剩导致的增强的合成代谢期间，通过反馈机制维持分解代谢功能对于减少肝脏病理学是重要的。
原始出处：
Hao Zhang et al. Dynamic MTORC1-TFEB feedback signaling regulates hepatic autophagy, steatosis and liver injury in long-term nutrient oversupply. AUTOPHAGY 2018, DOI: https://doi.org/10.1080/15548627.2018.1490850
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