CRC：高血糖联合莫西沙星对男性和女性1型糖尿病患者心脏复极的影响

背景：糖尿病(DM)是一种以高血糖为特征的常见代谢紊乱。它是由1型糖尿病患者胰腺β细胞胰岛素分泌不足或2型糖尿病患者组织对胰岛素敏感性降低引起的。1型糖尿病患者的心脏性猝死风险比年龄匹配的非糖尿病对照组高7倍，尽管其潜在机制尚不清楚。心源性猝死与心律失常密切相关，尤其是尖端扭转型室性心动过速(the QT间期延长是一个关键的风险因素。心肌细胞通过细胞膜内各种离子通道的正电荷离子(Na +、K +、Ca2 +)的运动去极化和再极化。离子通道功能缺陷会改变复极，反映在12导联体表心电图上，表现为QT间期延长。1型和2型糖尿病的动物模型和临床研究中的实验证据表明，多种细胞、激素、炎症、神经病和生理过程(图1-补充材料)通过离子通道调节，特别是K +离子通道IKr、IKs和Ito，影响QTc。

在I型糖尿病中，多项研究表明高血糖和QTc延长相关。在T1DM患者中，连续血糖监测与连续心电图记录相结合，证明了在一天中的不同时间点伴随高血糖发生的QTc延长，然而，其他类似的现实世界研究没有显示这种影响。解释文献中此类差异的可能因素包括研究技术、研究背景(临床与现实世界)和所用的QTc测量方法，例如动态心电图监测与连续室内遥测，后者更为准确。解释文献中此类差异的可能因素包括研究技术、研究背景(临床与现实世界)和所用的QTc测量方法，例如动态心电图监测与连续室内遥测，后者更为准确。此外，在对照实验中使用了高血糖的各种临界值定义，范围从15mM到25 mM，这使得文献高度异质性。

在青少年中，QTc延长与HBA1c呈正相关[35],表明这是一种与高血糖暴露相关的早期效应。类似地，早期II型糖尿病患者表现出与QTc延长相关的自主神经病变，在一项基于人群的研究中，血糖水平是严重QTc延长(> 500 ms)的独立显著风险因素。血糖水平从高到低的慢性波动，即所谓的“血糖变异性”，似乎也是QTc延长的一个重要风险因素，餐后血糖水平比单独空腹血糖更能预测QTc延长。氟喹诺酮类药物与不同程度的QTc延长有关，其中几类药物因严重延长而退出市场。这种效应主要被假设集中在离子通道IKr上。在全面的QTc研究中，莫西沙星通常用作阳性对照，以评估检测灵敏度[。尽管大量人群经常暴露于已知的Qtc延长药物和控制条件下的高血糖症，但没有临床研究关注这两者的叠加效应。现实生活研究中氟喹诺酮类药物对QTc的影响似乎在糖尿病患者和非糖尿病患者之间表现不同，这一事实强调了这一点。

目的：本研究旨在探索高血糖和QT延长药物的联合作用，并通过使用最先进的亚间期测量来了解潜在的机制。此外，该研究旨在探索性别差异是否在1型糖尿病QT间期延长的程度中发挥作用，因为以前曾观察到女性对QT间期延长药物的反应会经历更大程度的延长，因此，女性比男性患TdP的风险更大。因此，我们的主要目的是评估高血糖(使用可控“钳夹”技术)和QTc延长药物(莫西沙星)对1型糖尿病患者QTc间期的影响。为了探索潜在的机制，我们的探索性目标包括检查性别差异。我们还研究了患者外源性胰岛素方案对QTc及其亚间期的影响。

方法：21例1型糖尿病患者在单个临床试验单位进行安慰剂对照交叉研究。在整个研究过程中，患者接受了全面的QTc评估。在第1天和第3天，以> 25 mM的目标血糖施用口服和静脉注射葡萄糖的“高血糖钳夹”,并维持2小时，在第1天施用安慰剂，在第3天施用莫西沙星。第2天作为两个积极治疗之间的对照期。在3天内匹配的时间点进行全面的QTc评估，并在匹配的时间间隔定期采血检测血糖水平和莫西沙星暴露。

结果：浓度-效应模型显示，在1型糖尿病女性和男性志愿者中，急性高血糖使QTc间期延长，在2小时时平均峰值增加13 ms。在高血糖状态下静脉注射莫西沙星后，在2小时时平均QTc间期进一步增加9 ms，整个研究人群达到22 ms。回归分析表明，这种额外的增加是累加性的，而不是指数性的。高血糖症与女性显著更大的平均QTc延长效应相关，但添加莫西沙星的平均峰值增加对男性和女性是相同的。这种明显的性别差异可能是由于男性患者只使用基础胰岛素，在研究评估期间提供了低水平的外源性胰岛素，从而减轻了高血糖对QTc的影响。根据亚间期分析，这种效应被莫西沙星部分克服，提示高血糖症和莫西沙星通过不同的机制延长QTc。

图1 第1天(仅给予葡萄糖)QTcF随时间变化的平均值与葡萄糖浓度随时间变化的平均值。与安慰剂相比，志愿者在第2天接受高血糖钳夹和QTcF治疗。峰值葡萄糖浓度(2小时)时，经安慰剂校正的QTcF峰值平均增加为13毫秒

图2第1天不同性别的QTcF随时间变化的平均值与血糖随时间变化的平均值。与男性(10毫秒)相比，女性安慰剂校正QTcF在2小时时的峰值增加为16毫秒

图3第1天随时间变化的平均JTpcJ与随时间变化的平均葡萄糖——按性别——J-t peak(校正后)的亚区间分析显示，男性志愿者的安慰剂校正平均增加18 ms，女性志愿者增加12 ms。

图4在第1天(葡萄糖加安慰剂-黑色)和第3天(静脉注射莫西沙星的葡萄糖给药-蓝色)，随时间变化的平均QTcF与随时间变化的平均葡萄糖浓度。在第3天，志愿者在45分钟内静脉注射高血糖钳夹和300 mg莫西沙星，并在第2天与安慰剂比较QTcF，以获得安慰剂校正的变化。第3天峰值平均安慰剂校正的QTcF增加在峰值葡萄糖浓度(2小时)时为20 ms(蓝线)，相比之下，第1天仅用葡萄糖时的峰值增加为13 ms(黑线)。

结论：高血糖是QT间期延长的重要原因，QT间期延长阳性对照(莫西沙星)的额外作用被发现是相加的。考虑到1型糖尿病患者心脏性猝死的高风险，在给该队列中的任何药物治疗QTC效应时应格外谨慎，需要进行进一步的研究来阐明这一发现背后的确切机制，并探索糖尿病潜在的用药风险。

原文出处：Taubel J,  Pimenta D,  Cole ST,et al.Effect of hyperglycaemia in combination with moxifloxacin on cardiac repolarization in male and female patients with type I diabetes.Clin Res Cardiol 2022 May 21