SCRT:间充质干细胞移植治疗新诊断的1型糖尿病患者

2022-07-23 从医路漫漫 MedSci原创

糖尿病会导致严重的慢性并发症,对患者造成不可逆的多器官损害。这些并发症包括糖尿病肾病、神经病变、视网膜病变和心血管疾病。

背景:1型糖尿病(T1D)是一种代谢性疾病,其特征在于分泌胰岛素的胰腺β细胞的自身免疫性破坏。高血糖是糖尿病患者的常见问题,原因是胰岛素分泌不足或分泌不足。国际糖尿病联合会(IDF)介绍,糖尿病是本世纪增长最快的全球突发卫生事件之一,估计2019年全球有4.63亿人患有糖尿病。这个数字预计到2030年将增加到5.78亿,到2045年将增加到7亿。在诊断患有糖尿病的成年人中,大约5.2-5.6%患有T1D 。美国糖尿病协会(ADA)报告称,除了几乎所有年龄组的发病率增加之外,患T1D的儿童数量增加,大多数性别、年龄和种族亚组的患病率增加。2019年,以色列国防军报告称,伊朗有7808名0至19岁的儿童和青少年患有T1D。先天和适应性免疫系统在T1D中失调,导致胰岛β细胞通过CD4和CD8 T淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞和B淋巴细胞在树突细胞和巨噬细胞入侵后浸润而被破坏。免疫细胞及其分泌因子,如促炎细胞因子,形成炎症环境,逐渐介导β细胞死亡。因此,患者的生理血糖调节失败,糖尿病并发症危及他们的预期寿命和生活质量(QOL)。糖尿病会导致严重的慢性并发症,对患者造成不可逆的多器官损害。这些并发症包括糖尿病肾病、神经病变、视网膜病变和心血管疾病。T1D患者的存活依赖于外源性胰岛素(EI)的每日剂量来平衡他们的血糖水平。尽管这是标准治疗,但它不能提供足够的生理反应,也不能防止胰岛β细胞的进行性退化;因此,这些患者可能会出现低血糖发作。

目前治疗T1D的方法有很大的局限性。胰岛素注射是具有不同挑战的一线治疗:长期依赖性、EI水平管理的困难和长期使用的潜在胰岛素抵抗。作为二线治疗,胰腺移植面临着多种障碍,如供体短缺、移植排斥的可能性、免疫抑制药物的使用以及器官移植手术的高风险。因此,可以解决这些限制的改进的糖尿病治疗方法将适用于糖尿病研究和未来管理。基于细胞的治疗可以通过提供更好的血糖控制来改善糖尿病并发症。T1D的不同细胞治疗策略包括细胞替代、细胞再生和细胞重编程。已经测试用于细胞治疗的各种干细胞包括造血干细胞(HSCs)、诱导多能干细胞(iPSCs)和间充质干细胞(MSCs) 。T1D的其他潜在细胞治疗包括胰岛移植、封装装置移植、多克隆调节性T (T reg)细胞移植和免疫系统反应的改变。迄今为止,MSCs是临床试验中研究最多的细胞群。间充质干细胞的治疗能力基于其易于分离、分化为多种细胞类型的能力、低免疫原性、丰富的来源、最小的伦理问题,以及最值得注意的是,其释放的生物因子可以缓解受损的组织。一项临床前研究的发现表明,除了归巢至损伤部位之外,间充质干细胞还可以有效地作为一种长期免疫调节剂。

间充质干细胞具有中胚层起源,并被定义为可粘附于塑料的多能细胞;自我更新;表达特异性表面抗原标记物(CD73、CD90、CD 105);缺乏造血抗原表达(CD45、CD34、CD14或CD11b、CD79α或CD19、HLA-DR(人类白细胞抗原-DR同种型));并且可以分化成成骨细胞、脂肪细胞和成软骨细胞。MSCs有许多来源,如骨髓(BM)、脐带、脐带血(UCB)、脂肪组织和牙髓。免疫调节治疗方法可以保护新近发病的T1D患者体内残留的β细胞,使其具有更大量的功能性β细胞。与诱导性多能干细胞或胚胎干细胞相比,间充质干细胞具有更好的生物安全性和可忽略的致瘤风险。研究人员建议使用MSCs作为改善或逆转糖尿病的有吸引力的疗法,因为它们具有全身免疫调节和再生特性,由于缺乏主要组织相容性复合体(MHC)II类而无免疫原性,并且能够归巢于受损的胰岛和局部淋巴结。

目的:我们考虑了骨髓间充质干细胞有希望的特性,并设计了一个随机安慰剂对照的I/II期临床试验。在这项试验中,我们试图检测自体骨髓间充质干细胞作为新诊断的T1D患者的治疗方法的安全性和有效性。

方法:在获得知情同意后,21名符合研究标准的患者被招募并随机分配接受骨髓间充质干细胞或安慰剂治疗。实验组的每个病人都接受了两剂骨髓间充质干细胞,并在移植后接受了至少一年的随访。

结果:结果表明,这种移植是安全的,并显著减少低血糖事件的发生。MSCs移植改善了糖化血红蛋白(HbA1c),将血清细胞因子模式从促炎性转变为抗炎性,增加了外周血中调节性T细胞的数量,并改善了生活质量。骨髓间充质干细胞早期移植显著改善了HbA1c和C肽水平,并将促炎细胞因子转变为抗炎细胞因子。此外,运动结合骨髓间充质干细胞移植改善血糖和免疫指标。

表1观察到的不良事件列表。观察到的不良事件并不严重,并且在需要时采用了必要的医学考虑

图1低血糖发生率(每名患者事件—年)a间充质干细胞(MSC)移植与安慰剂,b早期移植与晚期移植(I级: <正常下限(LLN)—55mg/dL;二级:< 55–40毫克/分升;三级:< 40–30毫克/分升;四级:< 30毫克/分升,危及生命的后果,癫痫发作;五级:死亡。误差线代表标准偏差。*P < 0.05,**P < 0.01,***P < 0.001)

图3间充质干细胞(MSC)组和安慰剂组之间代谢指标的比较。左边的Y轴代表柱形图绘制的每组中的平均值,右边的Y轴属于与散点图绘制的基线相比的平均差异。a空腹血糖(FBS),b餐后2小时(2hpp),C糖化血红蛋白(HbA1c),d C肽,e外源性胰岛素(EI),f不稳定指数(LI)。误差条代表条形图的标准偏差和散点图平均值的标准误差。(a)部分显示了整个图片的图表图例。*P < 0.05

图4间充质干细胞(MSC)和安慰剂组之间细胞因子水平的比较。左边的Y轴代表柱形图绘制的每组中的平均值,右边的Y轴属于与散点图绘制的基线相比的平均差异。a白细胞介素4(IL-4)、b白细胞介素10(IL-10)、c肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素4(IL-4)、d白细胞介素6(IL-6)、e转化生长因子β1(TGFβ1)、f调节性T细胞(T reg)群体和叉头盒P3 (FOXP3)在移植前和移植后48小时的表达。Tx:移植。误差线代表条形图的标准偏差和散点图平均值的标准误差。除非另有说明,整个图片的图表图例显示在a部分。*P < 0.05,**P < 0.01,***P < 0.001

图5基于患者运动的间充质干细胞(MSC)组和安慰剂组中代谢指数和细胞因子水平的比较。a糖化血红蛋白(HbA1c)、b C肽、C空腹血糖(FBS)、d餐后2小时(2hpp)、e外源性胰岛素(EI)、f不稳定指数(LI)、g白介素10(IL-10)、k肿瘤坏死因子α(TNF-α)、I白介素4(IL-4)、j白介素6(IL-6)、h转化生长因子β1(TGFβ1)。数据以平均标准偏差表示,锻炼截止时间为3.5小时/周。是的,意味着比临界值更多的运动。不,意味着比临界值更少的运动。(a)部分显示了整个图片的图表图例。*P < 0.05,**P < 0.01

结论:总的来说,自体骨髓间充质干细胞移植是安全有效的,其早期移植是新诊断的T1D低血糖发作患儿有希望的治疗方法。

原文出处: Izadi M,  Sadr Hashemi Nejad A,  Moazenchi M, et al.Mesenchymal stem cell transplantation in newly diagnosed type-1 diabetes patients: a phase I/II randomized placebo-controlled clinical trial.Stem Cell Res Ther 2022 Jun 20;13(1)

作者:从医路漫漫



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