为何A+C成为主导？从高血压始动机制和间接机制的动态演变谈起

当前各国指南和专家共识对于降压药物的推荐可谓“众说纷纭”，但仔细梳理不难发现A+C联合治疗几乎一致地被认定为主要推荐方案之一。为何A+C受到如此高度重视和应用？针对目前已知的数种高血压机制，是否存在哪些潜在的不足？能否从这些相关机制上对A+C成为主导降压药物进行解释？

高血压始动机制和间接机制的提出

高血压存在多种发病机制，且各机制具有相互协同作用。《Braunwald心脏病教科书》（2019年11版）指出，高血压机制众多，较为公认的有：
交感神经系统兴奋性增加；
钠负荷（高盐）、容量负荷；
内皮功能障碍、血管收缩、血管重构；
RAAS过度激活。
这四大类发病机制基本对应当前主要应用的各种高血压降压药物。

即便教科书对各个机制均已阐述得非常清楚，但机制与机制之间的关系并未进行更深入探讨。基于该点，可以提出这样一个假说，即将上述罗列的四大类高血压降压机制分成了两大类，一类为“始动机制”，另一类为“间接机制”。始动机制包括了交感神经过度兴奋、高盐等相关的高血压，这部分机制是从外界环境或压力应激引起的高血压；间接机制包括了RAAS系统、血管功能变化等相关的高血压，这些机制存在于人体内，需通过间接机制或其它的一些刺激因素引起该机制的放大效应。（图1）

图1. 高血压的始动机制和间接机制

上述两种机制的衔接可类似于一个“茶壶”。作为因外界因素引起的始动机制首先从茶壶嘴进入，期间通过机制与机制之间的相互作用，刺激间接机制的激活，且无论是始动机制还是间接机制，均可直接促进血压和靶器官损害的发生和发展。实际上，可将高血压和靶器官损害发生和发展大体分为以下A、B、C三个阶段。（图2）

A阶段：最初在高血压或靶器官损害发生的阶段可能每个机制均处于低水平，故此阶段模型图中的小圆球较少；

B阶段：随着始动机制进一步增强，其对于间接机制的增强效果将逐步增强，故此阶段模型图中的小圆球变大；

C阶段：间接机制因其自身还有一个扩大的激活作用，这种激活作用最终会让其在高血压和靶器官损害的发生和发展过程中起到一个更加核心的作用。
该模型暂定为一种假说，期待以后有更多研究加以证实。

图2. 高血压和靶器官损害发生和发展的A、B、C三阶段

为何A+C成为主导？

假说的提出，来源于近年来一些高血压指南和共识对于药物建议的不一致。

2018年欧洲高血压指南提出，无论有无并发症，推荐大多数患者使用联合治疗作为初始治疗方案，优选的联合治疗方案包含ACEI或ARB和CCB或利尿剂（Ⅰ级推荐，A型证据）；

2018年中国高血压指南也将A+C作为起始联合治疗方案之一进行了首要推荐，其他首要推荐的起始联合治疗方案包括A+D、C+D、B+C和固定复方制剂（F）；

2019年我国发布了中青年高血压管理中国专家共识，除常规建议之外，该共识突出推荐了β受体阻滞剂以抑制这部分患者的交感神经过度激活；

2020版ISH高血压指南将A+C推荐为联合用药的首选，其中的原因较多，比如操作便利、适用范围更广等。

整体来看，A+C联合治疗成为了降压治疗的主要方案之一。为什么A+C联合用药可得到如此广泛的认可和应用？这是因为临床中众多高血压患者均已具有若干年的高血压病史，其高血压的各种发病机制已发生和发展多年，绝大多数患者已处于C阶段，此时患者间接机制已被极度激活，应用A+C可起到非常好的降压效果和靶器官损害的保护作用。（图3）

图3. 为何A+C成为主导？

基于上述假说有待进行的3项工作

方向一：机制研究

除了从基础研究层面外，临床上更需要一些手段更加早期或多种形式的判断哪一种机制占据更高的权重？它们之间的交互作用达到了什么样的程度？

方向二：药物

尴尬的B（β受体阻滞剂）和纠结的D（利尿剂）。针对始动机制的药物主要集中在β受体阻滞剂和利尿剂这两类药物，但这两类药物在临床上始终存在一些问题。

关于尴尬的B：上世纪有关阿替洛尔的研究得出了甚至比安慰剂更差的结果，严重阻碍了β受体阻滞剂的临床应用；虽然现在我们知道β受体阻滞剂各种不同药物之间具有异质性，但该药物的使用范围仍然相对受限，主要应用于心率过快的交感神经兴奋、心衰、冠心病的高血压患者；且β受体阻滞剂的一些副作用也一定程度上限制了其应用。

关于纠结的D：主要纠结的地方在于其副作用，比如导致尿酸增高、糖脂代谢和电解质紊乱等，故现在单片复方制剂专家建议中虽然罗列了多种A+D方案，但似乎唯一能够选用的D就是氢氯噻嗪，且唯一能够选择的剂量是12.5 mg，导致可供临床医师应用的手段太少。

图4. 尴尬的B（β受体阻滞剂）和纠结的D（利尿剂）

新型药物或许能一定程度弥补上述提到的部分药物的不足。高盐作为高血压机制的一种，已有研究表明通过促进钠的排除有利于降低血压。新型药物SGLT2i、GLP1-RA、ARNI等可通过利钠利尿发挥降压效果，有可能这些药物可补充利钠利尿方面药物的空白，且它们都是多效药物。因此，这些药物有可能在始动机制层面上为高血压患者的整体血压控制提供很好的手段。（图5）

图5. 新型药物SGLT2i、GLP1-RA、ARNI有望在始动机制上发挥重要作用

方向三：时间轴的判断

2019 ESC/EASD指南在更新时充分利用糖尿病患者患病年数以助力于其临床治疗。其中一个最重要的更新点之一是增加了糖尿病患者的危险分层，该危险分层对于糖尿病患者的病程有了明确规范，比如糖尿病不伴有靶器官损害，且病程≥10年或合并≥1个任意危险因素将被评定为高危患者，而早发I型糖尿病，病程＞20年患者将被评定为极高危患者。那么，临床医师应如何利用好高血压患者患病年数？比如该数据可能有助于被用来判断患者目前是处于A或B或C阶段，而不同阶段使用的药物也将有所不同。因此，临床中对于高血压信息的收集有待进一步规范和重视。

总 结

综上，高血压发病存在多因素、多机制，任何高血压患者均非仅存在单一高血压机制，必然或多或少存在上述提到的四种高血压发病机制，也意味着无论是联合治疗还是SPC，其将来的发展趋势都应该是多种成分、多种机制的药物联合应用。当前欧洲高血压指南已建议三种成分的药物进行SPC治疗，我国的传统药物复方利血平氨苯蝶啶甚至包含4种药物。因此，研发覆盖所有高血压机制的SPC药物可能是未来的发展趋势。