绘真约大咖 | 汪善兵教授：宫颈癌靶向、免疫治疗前需要检测哪些分子生物标志物？

子宫颈癌是威胁女性生命健康最常见的妇科恶性肿瘤之一。尽管在部分发达国家其发病率呈下降趋势，但全球发病率仍逐年上升。初始治疗后，30%-50% 的子宫颈癌患者会出现肿瘤复发或转移，而复发或转移患者治疗效果和预后均较差，长期生存率仅为 10%-20%。目前，复发性子宫颈癌是妇科恶性肿瘤治疗的难点，也是提高患者生存率的关键点和临床研究热点。

针对分子检测在宫颈癌中的意义，小编整理了几个问题：1.宫颈癌通过NGS可能检出哪些基因变异？有什么潜在靶点？2.宫颈癌检测HER2基因有什么临床意义呢？3.宫颈神经内分泌癌有必要做基因检测指导靶向治疗吗？4.宫颈癌患者免疫治疗前需要检测什么生物标志物？5.宫颈癌检测TMB指标有什么指导意义呢？

绘真：1.宫颈癌通过NGS可能检出哪些基因变异？有什么潜在靶点？

汪善兵教授：

近年来随着二代测序（NGS）技术的广泛开展，使临床能够更为全面的了解宫颈癌患者的基因特征并识别与治疗相关的生物标志物。在一项泛癌研究中，研究人员发现超过三分之一的转移性宫颈癌患者携带至少有一个可干预的基因变异。国内有学者对 129 名宫颈癌患者进行NGS基因检测分析，发现最常发生变异的基因是PIK3CA、TP53、FBXW7、ARID1A和PTEN等，其中PIK3CA基因突变发生率最高，占比 27%。此外，在该队列中确定了 44% 的患者携带可用药的变异，特别是在PI3K和DDR通路中，可指导临床治疗策略。另外还有学者对 32 例中国宫颈癌患者进行了NGS分析，检测到PIK3CA、ATM、BRCA1、KRAS、NRAS、PALB2和PTEN等可用药干预的靶点，相应的靶向药物包括氟维司群加阿培利司、PARP抑制剂等。总的来说，通过NGS多基因检测可确定潜在的药物治疗靶点，在既往接受治疗后进展或没有令人满意的标准治疗代替方案时可以尝试匹配靶向药物。

绘真：2.宫颈癌检测HER2基因有什么临床意义呢？

汪善兵教授：

人表皮生长因子受体2（HER2）是一种由HER2（ERBB2）基因编码的受体酪氨酸激酶。若HER2基因发生单碱基替代、插入缺失等突变会导致激酶结构域的构象发生改变，继而引起下游信号通路激活，促进肿瘤细胞的增殖和转移。HER2蛋白表达及HER2基因扩增检测已经成为乳腺癌、胃食管癌重要的靶向治疗药物选择依据。另外HER2体细胞突变也是近年来发现的一类致癌驱动因素，存在于多种实体瘤中，其在宫颈癌中的发生率为 3-6%，并且可能与预后不良有关。鉴于抗 HER2疗法在乳腺癌、胃食管癌、子宫内膜癌和肺癌等患者中的临床应用，携带 HER2基因变异的宫颈癌患者也可能会受益于HER2靶向治疗。有案例报道HER2扩增的晚期宫颈腺癌患者先后应用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗（TDM-1）治疗并带来临床获益。另外也有报道HER2突变患者获益于吡咯替尼。今年 1 月份，II期篮子试验SUMMIT研究的最终数据在妇科肿瘤杂志上发表，既往接受过铂类化疗的HER2突变转移性或复发性宫颈癌患者应用奈拉替尼的临床获益率达到 45.5%。越来越多的临床证据说明HER2基因检测可能为复发/转移性宫颈癌患者提供新的用药选择。

绘真：3.宫颈神经内分泌癌有必要做基因检测指导靶向治疗吗？

汪善兵教授：

宫颈神经内分泌癌是一种致死率高的妇科恶性肿瘤，占所有宫颈癌的 1%-1.5%，分为低级别（包括类癌和非典型类癌）以及高级别（包括小细胞和大细胞）神经内分泌癌，其中，小细胞神经内分泌癌最多见，约占 80%，就诊时多已发展至晚期，常以盆腔外器官如肝、肺转移性疾病为首发诊断，中位总生存时间不超过 2 年，预后比普通宫颈癌差。鉴于不同起源的神经内分泌癌具有相似的组织学特征和侵袭性，因此宫颈神经内分泌癌患者的治疗方法主要来自肺小细胞神经内分泌癌，包括可行的情况下进行手术切除，然后进行铂类加依托泊苷的联合化疗，以及可能的放疗。然而，近年来发现对于多次复发的子宫颈神经内分泌癌，免疫检查点抑制剂和靶向治疗可能有益。有研究显示近一半的小细胞子宫颈癌患者至少有 1 个可用于靶向治疗的基因突变靶点，突变分析可能有助于选择临床试验或甚至是“适应证以外”的治疗。子宫颈神经内分泌癌诊断与治疗专家指导意见（2022年版）指出：基因检测可能为神经内分泌肿瘤的个体化治疗提供指导，PIK3CA、KRAS和TP53的突变是神经内分泌肿瘤中最常见的基因突变。

绘真：4.宫颈癌患者免疫治疗前需要检测什么生物标志物？

汪善兵教授：

宫颈癌早期患者采用手术和放化疗的效果较好，但大多数晚期宫颈癌患者化疗效果有限，即使在化疗药物中加入贝伐珠单抗，预后仍然不佳。在过去几年中，免疫检查点抑制剂的出现使肿瘤治疗领域发生了重大变化，宫颈癌的免疫治疗也成为继手术、放疗、化疗和靶向治疗的又一种全新治疗模式。PD-L1、MSI-H/dMMR和TMB已成为免疫治疗最常用的生物标志物，在宫颈癌中均推荐检测。尤其是PD-L1在宫颈癌中表达较为广泛，我国宫颈鳞状细胞癌患者中PD-L1阳性（CPS≥1）的比例可达 60%。早在 2018 年, FDA批准帕博利珠单抗用于治疗化疗期间或之后疾病进展的PD-L1阳性（CPS ≥1）的晚期宫颈癌患者，为首个获批用于宫颈癌的免疫治疗药物，同时获批的伴随诊断方法为PD-L1 22C3抗体免疫组化检测。2021 年Keynote-826的结果发现在一线治疗的PD-L1阳性宫颈癌患者中，与化疗±贝伐珠单抗相比，帕博利珠单抗联合化疗±贝伐珠单抗将患者死亡风险降低了 36%，显著延长总生存时间和无进展生存时间，基于此，2021 年FDA批准帕博利珠单抗+化疗±贝伐珠单抗用于PD-L1阳性（CPS ≥1）转移性宫颈癌患者的一线治疗。

绘真：5.宫颈癌检测TMB指标有什么指导意义呢？

汪善兵教授：

TMB，全称是“肿瘤基因突变负荷”，简单说就是计算患者的肿瘤组织中到底存在多少个基因突变。发生的基因变异数目越多，则产生新的抗原越多。肿瘤免疫原性越高，T细胞抗肿瘤反应也越强。因此理论上TMB越高，最后能够被T细胞识别的新抗原也越多。WES是测定肿瘤TMB的金标准，但在临床实践中NGS检测可能更适合评估TMB。众多研究中已证实TMB和肿瘤新生抗原与免疫检查点抑制剂的疗效是相关的。2020 年 6 月，基于KEYNOTE-158研究结果，美国FDA批准帕博利珠单抗用于高肿瘤突变负荷（TMB-H）实体瘤患者的二线及以上治疗，无论癌症类型如何。KEYNOTE-158研究中的 16 例宫颈癌患者的客观缓解率为 31%，TMB-H组的 1 年PFS也高于非TMB-H组，分别为 26.4 和 14.1%。因此无论是NCCN指南还是国内CSCO指南均在宫颈癌系统性治疗中提及TMB-H实体瘤可考虑使用帕博利珠单抗。