Nature系列综述： 面向肿瘤的双特异性和多特异性抗体—机遇与挑战

双特异性和多特异性抗体

在过去的二十年里，设计用于同时结合两种抗原或表位的双特异性抗体的研究取得了巨大进展。由于蛋白质工程技术的进步和大量的临床前研究工作，双特异性抗体还在不断开发和优化，以提高其疗效和减轻毒性。到目前为止，这些药物中有200多种，其中大多数是双特异性免疫细胞接合剂（TCE）。

具体来说，靶向T细胞、自然杀伤（NK）细胞或巨噬细胞-粒细胞上表达的抗原的双特异性抗体，如CD3、CD16（FcγRIIIa）或CD64/SIRPα，能够使潜在的各种免疫效应细胞选择性地转向肿瘤特异性靶抗原。而设计用于靶向一种以上肿瘤特异性细胞表面抗原的双特异性或多特异性抗体能够更精确地区分恶性细胞和非恶性细胞，并可能比单克隆抗体更能提高治疗活性。

最新综述

在这篇综述中，德国维尔茨堡大学医院Maria-Elisabeth Goebeler等人讨论了双特异性抗体在癌症患者中的作用，包括历史和发展，以及创新的靶向策略、临床应用和不良事件。此外，作者还讨论了新的替代双特异性抗体构建体，例如那些靶向肿瘤细胞或位于肿瘤微环境中的细胞表达的两种抗原的构建体。最后，作者还介绍了这一快速发展领域的未来研究方向，包括创新的抗体工程策略，这有望使药物递送更有效、克服耐药性，从而优化临床结果。相关工作以“Bispecific and multispecific antibodies in oncology: opportunities and challenges”为题发表在Nature Reviews Clinical Oncology。

【文章要点】

作者在本文中首先介绍了双特异性抗体的设计原则、靶标的选择、TCE的临床应用等。具体来说，双特异性抗体能够将免疫细胞募集到肿瘤附近，并使它们能够在免疫抑制肿瘤微环境中茁壮成长，因为它们能够克服各种抑制因子的影响，并提供能够恢复抗肿瘤活性的刺激信号（图1）。不仅如此，与靶向相同途径之一的药物的单一疗法相比，同时靶向参与肿瘤进展的两种或多种途径的双特异性抗体可能降低耐药性和肿瘤进展的风险。因此，识别最合适的靶抗原是成功开发双特异性抗体的主要挑战，尤其是在实体瘤中，也是创造安全有效的临床应用现成试剂的关键。目前，继2014年批准blinatumomab用于复发和/或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病患者后，全球监管机构又批准了10种双特异性抗体，另有200多种经过多样化设计的双特异性抗原抗体正处于临床前或临床开发阶段（图2）。

图1 双特异性抗体及其作用机制

图2 截至2024年5月批准的双特异性抗体的临床试验情况

作者在本文中也指出了双特异性或多特异性抗体研究的重要方向。从临床角度来看，在选择最合适的靶结构和群体方面的进展可能很重要：这些知识将帮助我们了解应该处理哪种或哪种抗原，以消除与肿瘤生长、复发和/或转移相关的细胞区室。TME的定向操作也很重要。在未来，消除源自肿瘤床中细胞的免疫抑制信号，甚至将免疫抑制信号转化为免疫许可信号的可能性是非常有希望的。未来几年的研究还可能集中在如何优化抗肿瘤免疫细胞的空间位置，以通过靶向操纵肿瘤附近的共刺激信号和细胞因子来优化其抗肿瘤活性（图3）。

图3 靶向信号通路、免疫检查点或者细胞因子的双特异性抗体

此外，还需要寻找最合适的生物标志物和读出系统，从而制定最佳剂量、组合和时间表的指南，以确定哪些方案和剂量的可用药物最有可能防止免疫逃避，同时使效应细胞能够成功募集到肿瘤部位，而不会系统激活T细胞或引发其衰竭。而促使治疗进行个性化也将引起相当大的研究兴趣。生物信息学方法已经被用于预测单个HLA限制性肽抗原。对特定细胞表面分子或其组合的表达水平的组织学研究正在整合到这些算法中。

结论与展望

作者设想，基于靶向抗体的治疗的未来在于使用涉及双特异性和/或多特异性抗体和其他多功能构建体的智能、协同干预。这些制剂的模块化结构和现代蛋白质工程方法创造的复杂技术有望为优化生物学可能性和临床结果带来更多机会。除了已知的抗原结合模块外，还可以利用Fab或scFv结构域、VHH、仅VH、DARPins、表位结合肽和从头产生的抗原互补结合物或配体模拟物。最后，对双特异性抗体的治疗益处和不良反应的精确临床和生物学观察预计将在未来几年主导假设驱动的研究。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41571-024-00905-y