段钟平：2017年度肝病学科临床主要进展
2018-02-05 段钟平 中华医学信息导报
近年来，多种肝脏疾病包括乙型肝炎、丙型肝炎、肝衰竭、肝癌、非酒精性脂肪性肝病、药物性肝炎及自身免疫性肝病等的诊断与治疗均取得了一定程度的进展。本文对2017年度肝病学科临床进展做一概述。
乙型肝炎抗病毒治疗更加积极主动
中国是乙型肝炎病毒（HBV）感染大国。2017年欧洲肝病学会（EASL）乙肝指南对抗病毒治疗的适应证进行了修订，新指南指出，所有乙型肝炎E抗原（HBeAg）阳性或阴性慢性乙型肝炎（CHB）患者，HBV DNA>2000 IU/ml，丙氨酸氨基转移酶（ALT）>正常值上限和/或至少肝脏中度炎症坏死或纤维化，应治疗（循证Ⅰ，推荐1）；代偿期或失代偿期肝硬化，检测出HBV DNA，无论ALT水平高低，均需要治疗（循证Ⅰ，推荐1）；即使不满足典型的治疗适应证，伴有肝细胞癌（HCC）或肝硬化家族史以及存在肝外表现的HBeAg阳性或阴性CHB患者，建议积极抗病毒治疗（循证Ⅲ，推荐2）。由此可见，与旧版的指南相比，新指南中抗病毒治疗覆盖的适应证更宽。在药物选择方面，新指南指出，无论肝病严重程度，推荐长期应用一种高耐药屏障的强效核苷类似物（循证Ⅰ，推荐1）；抗病毒药物方面首选恩替卡韦、替诺福韦和替诺福韦艾拉酚胺单药治疗（循证Ⅰ，推荐1），不推荐拉米夫定、阿德福韦和替比夫定用于治疗CHB（循证Ⅰ，推荐1）。在EASL指南推动下，加上我国抗乙肝病毒药物的集中招标降价可及性提高，我国慢性乙肝抗病毒治疗人群会更快增加，更多患者可以更早受益。
部分乙肝患者口服抗病毒药物“可以停药”
既往无论专家还是患者，均认为目前核苷（酸）类抗病毒药物（NA）虽好，但一旦吃上就不能停药，甚至终生用药。新的指南指出， NA停药指征为，在证实乙型肝炎表面抗原（HBsAg）清除伴有或不伴有抗-HBs血清学转换后，可以停用NA（循证等级Ⅱ-2，推荐等级1）；非肝硬化HBeAg阳性CHB患者获得稳定的HBeAg血清学转换，HBV DNA检测不出，并且至少12个月的巩固治疗后，可以停用NA；停用NA后，要保证密切监测（循证等级Ⅱ-2，推荐等级2）；非肝硬化HBeAg阴性CHB患者应用NA治疗获得长期（≥3年）病毒学抑制后，如果可以保证停用NA后密切监测，可考虑停用NA（循证Ⅱ-2，推荐2）。随着反映感染肝细胞内共价、闭合环状DNA分子（cccDNA）状态的HBV RNA病毒样颗粒在血清中的发现，HBV RNA成为潜在的抗病毒治疗疗效监测的新指标。血清HBV DNA和HBV RNA的共同持续消失可能成为新的病毒学应答标准/安全停药标准。
乙肝母婴阻断成功率再创新高
在预防HBV母婴传播方面，中美团队在《新英格兰医学杂志》上发表的大型多中心随机对照研究显示，孕晚期HBV阳性女性服用替诺福韦酯可以显着降低HBV DNA水平及婴儿HBV感染率且安全性良好。这一结果第一时间在世界卫生组织网站发布，并被全球多个指南引用。目前我国乙肝母婴阻断成功率达到95%以上，部分医院甚至达到99%，结果令人振奋。
丙型肝炎根治性药物“扎堆上市”
随着直接抗丙型肝炎病毒（HCV）药物（DAA）的不断推陈出新，各个肝病学会HCV防治指南也不断推出。目前在中国，多个DAA药物也逐步完成临床试验并上市。2016 EASL的HCV诊疗指南中不再推荐使用干扰素，在DAAs时代利巴韦林仍有作用，主要体现在与DAAs相互作用小，不良反应相对少，发生贫血和减少剂量对持续病毒学应答率影响小；该联合方案可以缩短疗程，节省费用；还可以增加在部分经治患者、肝硬化患者中的疗效，降低/阻止耐药的发生，增加持续病毒学应答率。DAAs的联合使用，更简单、更短疗程和泛基因型治疗方案是目前DAAs抗病毒治疗的发展方向。
慢加急性肝衰竭研究“小步快跑”
慢加急性肝衰竭（ACLF）是指具有慢性肝脏疾病的患者疾病迅速进展而发生的以多系统脏器衰竭为特征的综合征，具有很高的病死率。近年研究提示，基线总胆红素、肌酐、乳酸、国际标准化比率、肝性脑病是预测ACLF患者死亡的独立因素，并建立了亚太肝脏研究协会慢加急性肝衰竭研究小组评分（AARC-ACLF），每增加1分，病死率增加9.7%。ACLF患者需要多学科治疗，其中人工肝治疗在ACLF的治疗中以及等待肝移植过程中起到了重要的作用。近年来，随着间充质干细胞、人胚胎干细胞、多能干细胞向干细胞的分化和大量扩增成为可能，以及将干细胞分化来的肝细胞和内皮细胞、间质细胞共培养等方法效能的提高，生物人工肝支持系统的关键环节也取得了一定突破
肝癌诊疗进展不少，但威胁依旧
肝癌的早期诊断与治疗是提高患者生存率的关键。新的肝癌诊断特异标志物的筛选工作进展得如火如荼。在肝癌的治疗方面，有多种靶向药物的临床试验正在进行中，但目前索拉非尼仍是唯一被美国食品和药物管理局及我国国家食品药品监督管理总局批准用于肝癌治疗的靶向药物。目前，肝移植为公认的早期HCC根治性治疗，对于中期HCC，介入治疗为主要治疗手段。对于晚期HCC的治疗，索拉非尼仍是晚期患者的标准治疗方案，多韦替尼疗效并不优于索拉非尼。
非酒精性脂肪性肝病问题凸显
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是21世纪最重要的公共健康问题之一。NAFLD的治疗包括生活方式的调节以及伴发的代谢异常及心脑血管疾病等的治疗。生活方式的改变，包括健康教育、饮食控制和积极运动对NAFLD的治疗至关重要。
研究表明，积极地运动和避免久坐有助于体质量下降5%~10%并有效改善肝脏病理改变及降低肝酶水平。
其他肝病
常见的导致药物性肝损伤（DILI）的药物在不同地区间存在差异。2017年中华医学会肝病学分会发布了DILI诊疗指南，进一步规范、明确了DILI的诊断与治疗。
原发性胆汁性胆管炎在治疗与预后判断方面也取了进展：奥贝胆酸通过了临床Ⅲ期试验，其联合熊去氧胆酸用药，可降低15年累计肝硬化失代偿率，肝癌发生率，肝移植率和肝病相关病死率；在预后方面，研究指出，抗GP210抗体阳性的患者长期预后较差。
在肝脏良性肿瘤方面，2017年EASL发布了肝脏良性肿瘤诊疗指南，进一步明确、规范了肝血管瘤、局灶性结节性增生及肝细胞腺瘤的临床诊疗。
小结与展望
综上所述，在乙肝治疗方面，慢性乙肝/肝硬化抗病毒适应证逐渐放宽，停药标准更加明确；孕期口服替诺福韦酯可以降低妊娠期间HBV DNA水平，提高母婴阻断效果。目前，肝癌仍然是严重威胁生命健康的重大疾病，现阶段仍缺乏特异性诊断标志物及更有效的药物。ACLF的诊断标准国内外尚存在分歧，细胞支架材料及组织工程人工肝研究取得了一定的进展，为ACLF人工肝支持治疗提供了潜在的更新、更优化的方案。随着疾病谱的转变，NAFLD已成为国内外最常见的慢性肝病。在肝脏良性肿瘤方面，随着2017年EASL指南的发布，临床工作中应更重视肝脏良性肿瘤的随访与管理。
作者：段钟平
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