了解抗菌药物在中枢神经系统中的作用

2018-09-03 李臻 重症医学

抗菌药物在中枢神经系统(CNS)的抗菌疗效是非常重要的,其原因有两个:(i)大脑是一个免疫赦免部位,正常情况下脑实质或脑脊液(CSF)中几乎没有白细胞; (ii)血脑屏障(BBB)大大减少了抗菌药物向CNS的扩散。自从发现第一种抗菌药以来,CNS感染的治疗一直是研究的主要领域。推荐用于治疗脑炎,脑膜炎和脑脓肿的抗菌药物,必须遵守抗菌药,抗病毒药,抗真菌药和抗寄生虫药的药代动力学(PK)和药效学


引言

抗菌药物在中枢神经系统(CNS)的抗菌疗效是非常重要的,其原因有两个:(i)大脑是一个免疫赦免部位,正常情况下脑实质或脑脊液(CSF)中几乎没有白细胞; (ii)血脑屏障(BBB)大大减少了抗菌药物向CNS的扩散。自从发现第一种抗菌药以来,CNS感染的治疗一直是研究的主要领域。推荐用于治疗脑炎,脑膜炎和脑脓肿的抗菌药物,必须遵守抗菌药,抗病毒药,抗真菌药和抗寄生虫药的药代动力学(PK)和药效学(PD)特点。由于BBB的原因产生了许多限制因素,治疗选择非常有限,因此目前治疗中枢神经系统感染的做法在世界范围内非常相似,其异常性远低于其他主要传染病(如肺炎、腹部感染、皮肤和皮肤结构感染)。本文总结了确保抗菌药物在中枢神经系统中的功效必须考虑的主要参数,重点是抗菌药物本身。

脑脊液的生理学

CSF是一种超滤血浆,可以营养脑细胞并消除废物,可作为替代的循环系统。成年人的CSF产生率为0.5 mL / min,三分之二来自脉络丛,三分之一来自大脑和脊髓的细胞外间隙。CSF的完全交换每天发生5次。中枢神经系统感染对CSF动力学的影响主要有三点:(i)增加BBB的通透性,与炎症程度成正比;(ii)CSF流量减少,伴有较高的颅内压; (iii)CSF流出受阻,有时会在有阻塞时发生,例如当脑池有渗出物的时候。抗菌药物不会在脑脊液中代谢,因此它们在中枢神经系统中的浓度和半衰期取决于其穿透和消除之间的平衡。CSF和大脑间质液之间不存在紧密的障碍,因此即使是大分子也可以通过扩散从CSF进入大脑。尽管神经组织,细胞外间隙和脑脊液中的药物浓度可能不同,但CSF浓度可提供整个CNS中药物浓度的可靠估计。

血脑屏障

130年前Ehrlich和同事进行的具有里程碑意义的实验,证明了BBB的功能。在动物中静脉注射苯胺染料能够染色除CNS之外的所有器官。相反,在CSF中注射台盼蓝均匀地污染了大脑和脊髓,但没有涉及其他器官。BBB由蛛网膜的脑血管内皮细胞和脉络丛上皮细胞组成,其细胞间紧密连接并被脂质层包围形成细胞屏障。抗菌药物向CNS的扩散主要取决于它们穿过BBB的能力,并且与分子大小成反比。药物的亲脂性是CNS渗透的另一个主要决定因素。高度(氟喹诺酮,利福平)或中度(头孢噻肟或头孢曲松)亲脂性药物的扩散远高于亲水性药物(青霉素)。决定CNS渗透的其他因素包括主动转运,脑膜炎症和蛋白质结合能力。后者的影响主要发生在未发炎的脑膜中,与头孢噻肟(蛋白结合<40%)相比,头孢曲松的CNS扩散率低15倍(蛋白结合> 90%)。然而,在患有脑膜炎的患者中,蛋白质结合对CNS扩散的影响有限。地塞米松被推荐作为社区获得性细菌性脑膜炎的辅助治疗,可显著降低大型亲水性分子(如万古霉素)的中枢神经系统扩散,但对较小和/或亲脂性分子的影响有限。与脑膜炎相比,具有局部或无脑膜炎(例如脑室炎,脑脓肿)的CNS感染可导致抗菌药物的CNS扩散较低。

CSF中抗菌药物的PK / PD

CNS抗菌药物的PK已通过补充方法进行了研究。同时测定血浆和CSF中一种抗菌药物的浓度通常用于估算其在CNS中的扩散,但这种简单的计算有许多缺点,因为它提供的CNS扩散是可变的,通常是不准确的。事实上,鉴于血液和CNS的浓度曲线可能有很大差异,采样时间对这些估计值有重大影响。对于大多数抗菌药物来说,CSF中的峰值出现在血浆峰值后几小时,并且CSF中的半衰期比血浆中的长得多(例如,CSF中头孢噻肟半衰期为9.3小时,而在血浆中只有0.7-1.4小时)。因此,如果CNS和血浆在血浆峰值附近采样,则扩散速率将显示为<10%,而如果在几小时后采样,则在血浆波谷时,CSF浓度估计为> 100%仍然接近峰值。CNS扩散只能通过CSF曲线下面积(AUC)与血浆浓度的比值来进行可靠地估算。这已经针对动物模型以及易于进入CNS的患者(例如患有外部心室引流的患者)中的一些抗菌剂而执行,但这两种方法都有局限性:(i)与人类相比,抗菌药物的PK在动物中通常是不同的;(ii)存在脑室引流的患者在CSF产生和流量方面有显着损害,因此这些患者获得的数据可能不适用于中枢神经系统感染患者的异质人群:CNS药物渗透率可能高达1000倍。此外,CNS浓度的抗菌药物可能是异质的,甚至在一个隔间内。大多数药物的全身给药将导致腰椎中的浓度高于脑室或脑池CSF中的浓度。同样,注射到腰椎CSF的大多数药物在脑室脑脊液中达不到治疗浓度。因此,在选定的病例中,当静脉内给药不太有效时(如预测的CNS浓度低于治疗目标),脑室内给予抗菌药物可能是最后的手段。

实例 (Fig. 1)

β-内酰胺类药物虽然具有亲水性,在正常情况下进入脑脊液的扩散速度很差(<15%),但它仍是中枢神经系统感染的抗菌治疗的骨干。β-内酰胺的CNS功效依赖于两个主要因素:(i)脑膜炎症时,扩散率可能会急剧增加(例如,青霉素的扩散率为2%至20%); (ii)对于选定的β-内酰胺类,允许使用非常高的剂量(例如,对于头孢噻肟可用至24g /天,而FDA批准的无并发症的剂量为2g /天)。必须承认重要的例外情况:(i)亚胺培南会增加癫痫发作的风险,不应用于中枢神经系统感染;(ii)β-内酰胺酶抑制剂(克拉维酸,舒巴坦和他唑巴坦)不适合治疗中枢神经系统感染,因为即使脑膜炎患者,其在CNS扩散也很低,且脑脊液浓度仍低于疗效阈值; (iii)数据表明几种主要的抗葡萄球菌β-内酰胺类(例如氯唑西林和头孢唑林)的CNS扩散不良,排除了它们在该适应症中的应用。

氟喹诺酮类药物符合CNS感染的功效(亲脂性药物,小分子)。然而,大多数氟喹诺酮类药物的耐受性限制了其高剂量的使用,在人体耐受的最大剂量(例如1200mg /天静脉注射环丙沙星,左氧氟沙星为1000mg/天,莫西沙星为800mg/天),因此它们在CNS感染中还是受限的(即氟喹诺酮类易感细菌,没有令人满意的替代品)。

就CNS疗效而言,两性霉素B仍然是个谜。虽然这种化合物在CSF或脑组织中几乎检测不到,但即使是高剂量治疗的脑膜炎症患者,临床研究也发现这是治疗隐球菌性脑膜炎最活跃的药物。这种抗真菌药物的特殊代谢可能在这个未解决的谜团中发挥作用。

未来的发展

杀菌,非溶菌性抗生素,如达托霉素和利福平,可减少由细菌产物引起的神经元损伤。最近几年已经用创新的方法将药物递送到中枢神经系统,如介导的基因递送腺病毒相关病毒,或在神经退行性疾病抗体治疗纳米载体。纳米载体的实例包括脂质载体,碳纳米管,金属基载体,聚合物和乳液,但其中大部分仅在体外进行了测试,并且没有设计用于在BBB上运输抗感染药。这些新的药物递送方法最终也可用于改善抗感染药物在CNS中的渗透。

结论

确定中枢神经系统感染的最佳治疗方法是重症监护人员面临的最具挑战性的任务之一;  治疗窗口狭窄,替代药物选择比任何其他严重传染病更有限。已经取得了进展,特别是对血浆和脑脊液中药物浓度的临床研究,但仍有许多未解决的问题可以更好地确定主要中枢神经系统感染的最佳治疗方法。

作者:李臻



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  1. 2018-09-03 医者仁心5538

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