Nature: 揭示缺失DND1蛋白导致不孕不育及生殖母细胞缺陷的原因
2017-03-16 Leo.C MedSci原创
在生殖细胞分化的过程中，诱导表达转录后调控因子蛋白DND1抑制特定基因的表达，从而保持生殖细胞分化的精确性。
脊椎动物的最初的生殖母细胞（primordial germ cells, PGCs）是从多能上胚细胞（pluripotent epiblast）而来，而后进入生殖腺，从而分化为雄性和雌性生殖细胞。在老鼠中，RNA结合蛋白DND1在生殖母细胞的表达的时间开始于胚胎期E6.5-6.75，并且持续保持表达量直到减数分裂的之前。失去DND1基因功能会导致生殖母细胞在胚胎期E8.5时的严重损伤，以及不育，甚至有更高可能导致生殖细胞癌变。
DND1基因编码一种在脊椎动物中高度保守的RNA结合蛋白，对于维持最初的生殖母细胞（primordial germ cells, PGCs）的生存是决定性的蛋白，同时也抑制生殖细胞肿瘤的产生。
在这一期的Nature杂志中，Masashi Yamaji及其同事发现在实验鼠中DND1蛋白特异性结合RNA的3’无转录区域（3’ untranslated region）中的UU（A/U）三核苷酸片段，从而吸引降解核苷酸酶（deadenylase）CCR4-NOT复合体造成mRNA的降解。通过对转录组体（Transcriptomic）的分析发现DND1对于转录的抑制取决于DND1结合RNA的位点的数量。这一依靠DND1降解mRNA从而抑制细胞凋亡的机制对于老鼠的原始生殖细胞的生存是十分重要的调节步骤。DND1结合从而诱导降解的一些mRNA，这些mRNA所产生的蛋白的作用包括促进细胞凋亡，炎症，以及一些保持干细胞多能性的信号通路，比如TGF beta蛋白家族。相对应的，这些相关的蛋白在DND1基因敲除的实验鼠中都异常的升高。
基于这项观察，文章的作者们提出假设，在生殖细胞分化的过程中，诱导表达转录后调控因子蛋白DND1抑制特定基因的表达，从而保持生殖细胞分化的精确性。
原始出处：
Masashi Yamaji, Miki Jishage, Cindy Meyer, et al., DND1 maintains germline stem cells via recruitment of the CCR4-NOT complex to target mRNAs. Nature. 2017 Mar 15. doi: 10.1038/nature21690.
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