JNNP:预测新发局灶性癫痫患者神经元表面自身抗体的临床特征：免疫治疗的意义

神经元表面定向抗体（nsab）被认为是自身免疫性脑炎（AE）患者的致病性。AE通常表现为显著的癫痫发作和神经精神病症，对免疫疗法和抗癫痫药物（asm）表现出优先反应。这促使国际抗癫痫联盟（ILAE）2017分类中引入了“免疫病因癫痫”。同样的nsab，除了神经内谷氨酸脱羧酶-65（GAD65）的高水平抗体外，在没有脑炎核心特征的更孤立的癫痫患者的血清中也发现了高水平的抗体。在这种情况下，其临床、病因学和治疗相关性尚不清楚，但是对于所有治疗新发癫痫的神经科医生来说，这是非常重要的。对新发局灶性癫痫的大规模、前瞻性、现实世界的研究中，本文预测AE的形式将有助于识别提示nsab存在的临床特征，并询问这些nsab的检测是否应该改变患者的治疗。

从牛津大学医院NHS基金会信托基金会的两名癫痫学家的常规实践中招募连续的成年患者（≥18岁）诊断为新发局灶性癫痫，并在前12个月内首次发作。获得书面知情同意书和血清（伦理批准：牛津郡RECA 07/Q160X/28和REC16/YH/0013）。发病时收集的临床数据（在线补充表1）包括详细的表型和调查结果、癫痫患者的生活质量、医院焦虑和抑郁评分、Addenbrooke认知检查（ACE）和改良Rankin评分（mRS）；以及告知癫痫和脑病抗体流行率（APE2）评分（在线补充表2）和可能或确定的AE的诊断标准。随后，从NSAB患者中确定1年和3年mRS。统计分析在R（V.3.6.1）中进行。使用“FactoMineR”中的多因素分析进行维度缩减，使用missForest输入最多10%的缺失数据。采用“arm”进行逐步贝叶斯一般线性建模分析。使用“DescTools”计算具有连续性校正的Wilson 95%CIs。

在219例（10.5%）患者中，血清NSAb在候选抗原和新型自身抗原（表1）中检测到，包括针对富含亮氨酸的胶质瘤失活-1（LGI1）、接触蛋白相关蛋白样2（CASPR2）、N-甲基-d-天冬氨酸受体（NMDAR）和γ-氨基丁酸A/B受体（GABAAR和GABABR）的频率大致相等。另外5名患者在没有确定自身抗原的情况下，对活神经元表面有抗体。在一名患者中发现了抗接触蛋白2、甘氨酸受体和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR）的自身抗体。未检测到二肽基肽酶样蛋白6（DPPX）和高滴度GAD65抗体。总的来说，在23名NSAB患者中，9名患者的临床诊断为AE。相比之下，196名非NSAbs患者的临床诊断均为AE（p<0.0001；Fisher精确检验）。

多因素分析的降维显示患者具有高度的异质性，非甾体抗炎药的适度聚集主要是由AE的临床诊断驱动的。单变量分析发现11个临床参数在非甾体抗炎药组和非非甾体抗炎药组之间存在显著差异：年龄（p=0.04）、发作性勃起（p=0.02）、病变MRI（p=0.04）、自报情绪障碍（p=0.007）、ACE注意域（p=0.01）、ACE总分（p=0.04）、QOLIE-31评（p=0.02），自我报告的神经精神特征（p=0.03）、癫痫危险因素（p=0.05）、脑脊液（CSF；p=0.004）和边缘系统病变（p=0.0002）。多元逐步回归模型将加权得分分配给其中6个：年龄≥54岁=+1，自报情绪障碍=+1，MRI边缘系统病变=+2，发作性勃起=+2.5，ACE注意评分≥16=-1.5，癫痫危险因素=-1.5。NSAb阳性的概率随着分数的增加而增加（Spearman的ρ=0.99，p<0.0001）和受试者操作特征（ROC）分析证实这些特征强烈预测NSAb状态（曲线下面积（AUC）=0.83；总分≥0；敏感性=66.7%，特异性=84.9%）。相比之下，APE2评分在预测NSAb状态方面表现较差（敏感性43.5%，特异性79.1%，AUC=0.68），更准确地预测标准定义的不良事件，尤其是与NSAb相关的不良事件（敏感性85.7%，特异性78.8%，AUC=0.94）。尽管没有免疫治疗，非甾体抗炎药的患者通常表现出良好的结果。

19例新发局灶性癫痫患者进行的前瞻性研究中，NSAb状态最好是通过与AE中观察到的特征非常相似的临床参数组合来预测的。近一半的非甾体抗炎药患者被诊断为AE，约30%的患者符合AE的严格标准。 在非甾体抗炎药和更为孤立的癫痫类型中，几乎所有患者都单独接受了ASMs治疗，并且在长期随访中通常没有症状。总的来说，这些发现表明在新发癫痫患者中检测非甾体抗炎药，但没有不良事件的特征，不应改变目前的临床治疗。我们的观察结果将有助于指导新发癫痫患者检测自身抗体并随后进行免疫治疗的常见临床困境。综上所述， 数据表明，临床表型在指导自身抗体结果的相关性方面是至关重要的，并为解决最近ILAE共识声明中的一个悬而未决的问题提供了数据。