论文解读｜Guojun Chen/Jianrong Zhou 教授团队揭示Furin在大脑发育和脑积水发展过程中的重要作用

大脑是我们智慧的中心，它指挥着我们的思考、记忆、学习和认知等各种关键认知功能。大脑的发育和功能可能受到前蛋白转化酶Furin的调控，以往的研究发现，Furin的过量表达可以提升小鼠的认知能力。但是，如果大脑中完全缺失Furin会发生什么？研究人员通过Furin脑特异性敲除小鼠模型来揭开这个谜团。

重庆医科大学的Guojun Chen/Jianrong Zhou 教授团队在本刊发表了题为“Cerebral furin deficiency causes hydrocephalus in mice”的研究论文，发现前蛋白转化酶Furin大脑特异性敲除小鼠会发展成脑积水，揭示了Furin在大脑发育中的重要作用，为深入理解Furin的作用提供了重要线索。

1. 研究方法：

1)构建Furin大脑特异性敲除小鼠模型（图1A）；2) 运用磁共振成像技术观察小鼠大脑结构；3) 采用电子显微镜观察小鼠大脑细胞结构；4) 通过蛋白组学分析Furin敲除小鼠大脑蛋白表达变化；5) 利用免疫组化和免疫荧光染色技术研究了神经元和室管膜细胞的损伤情况。

2. 研究结果：

研究团队发现，当小鼠大脑中Furin基因被敲除（cKO）后， 小鼠出现了明显的头部膨胀和生长迟缓现象（图1B、C），这些小鼠大脑中Furin的mRNA和蛋白水平明显下调（图1D、E、G）。大多数Furin cKO小鼠在出生后3周内死亡，仅有约一半的小鼠能在半年内存活（图1H、I）。利用磁共振成像技术检测发现，条件性敲除Furin的小鼠出现严重的脑积水，侧脑室和第三脑室显著扩大，并合并成一个大空腔，同时导水管出现显著狭窄。电子显微镜观察发现，Furin缺失小鼠侧脑室壁纤毛生成受阻，导水管瓣膜内皮细胞层受损。蛋白组学分析显示，Furin条件性敲除小鼠的大脑皮层中有49种差异表达蛋白，其中包括与星形胶质细胞连接相关的分子ITGB8和BCAR1。进一步研究发现，Furin条件性敲除可能导致星形胶质细胞过度增殖，但其分化成室管膜细胞的能力下降。在Furin条件性敲除小鼠中，RAB28表达下降可能与纤毛生成异常相关。    

图 1 Furin基因敲除小鼠的表型（原文中Figure 1）

3. 研究结论：

通过蛋白质组学分析和系列功能实验，研究团队发现Furin缺失可能会引发一系列分子和细胞层面的变化，包括细胞粘连分子的改变、内吞和分泌途径的紊乱以及细胞发育和分化的异常等，而这些变化均与脑积水的发生和发展密切相关。本研究的重要发现不仅为Furin在神经系统发育中的作用提供了新的见解，也为进一步研究脑积水的细胞和分子机制提供了重要的理论依据。同时，这也提示Furin及其上下游通路可能成为未来脑积水治疗的新靶点。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304223002660

引用这篇文章：

Xie S, Xie X, Tang J, et al. Cerebral furin deficiency causes hydrocephalus in mice. Genes Dis. 2024;11(3):101009.