ESMO 2024 | 专访张洁教授：丙酸倍氯米松吸入剂在局部晚期NSCLC根治性放疗中的应用，降低放射性肺炎发生率的新策略

局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗通常是一个综合性的过程，可能包括手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等。对于不能手术或选择不手术的患者，根治性放疗是一种重要的治疗手段。近年来，为了提高治疗效果，研究者们尝试了多种联合治疗方法，包括使用药物来减轻副作用或增强放疗的效果。丙酸倍氯米松是一种糖皮质激素，常用于控制哮喘和其他呼吸系统疾病的炎症反应。在局部晚期NSCLC的治疗中，将丙酸倍氯米松作为吸入剂使用，主要是希望通过其抗炎作用来减少放疗引起的肺部炎症反应，从而改善患者的症状和生活质量，同时可能也有助于保护正常组织免受放射损伤。

近期，在2024年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会上，来自上海市肺科医院的张洁教授展现了其创新研究成果。梅斯医学紧跟学术前沿，特邀张洁教授对这一重磅研究成果进行解读以及研究结果对现有治疗策略的影响。

梅斯医学：本次ESMO大会，您带来了关于“在根治性放疗基础上加用丙酸倍氯米松吸入剂治疗局部晚期NSCLC患者“的精彩内容，首先请您介绍下开展本项研究的初衷及研究背景。

张洁教授：在过去几十年里，尽管放疗技术取得了显著进步，但放射性肺炎仍然是一个不容忽视的问题。放射性肺炎不仅会导致急性炎症反应，还可能引起长期的肺间质纤维化，这对患者的肺功能造成不可逆的损害，严重影响其生活质量。此外，放射性肺炎还可能限制后续治疗的选择，例如免疫治疗等，进一步影响患者的预后。

鉴于上述挑战，我们的研究旨在探索一种新的策略，通过早期应用丙酸倍氯米松吸入剂，以预防或减轻放射性肺炎的发生。丙酸倍氯米松是一种广谱糖皮质激素，具有强大的抗炎作用，已被广泛应用于哮喘和慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病的治疗。我们假设通过在放疗期间定期给予患者丙酸倍氯米松吸入剂，可以有效地减轻放射性肺炎的症状，保护患者的肺功能，提高其生活质量，并为后续治疗创造更有利的条件。这是我们开展这项临床研究的初衷。

梅斯医学：请您详细介绍下该研究的设计亮点以及研究结果对现有治疗策略的影响？

张洁教授：研究证实，在局部晚期NSCLC患者接受根治性放疗的同时吸入丙酸倍氯米松，能够显著降低放射性肺炎的发生率，从52.8%降低到约30%。这一发现为临床实践提供了重要的科学依据，为患者带来了更安全、更有效的治疗选择。未来，我们还将继续探索丙酸倍氯米松的最佳使用时机和剂量，以进一步优化治疗方案，为患者带来更大的福祉。

梅斯医学：请简要介绍丙酸倍氯米松吸入剂在NSCLC治疗中的潜在作用机制。研究中观察到的主要不良反应有哪些？如何缓解这些副作用？

张洁教授：放射性肺炎是胸部放疗后常见的并发症，其主要发生机制涉及两个方面：一个是在放疗过程中，高能射线直接损伤肺泡上皮细胞和血管内皮细胞，导致细胞凋亡和死亡。这种细胞损伤不仅破坏了肺组织的结构，还影响了其功能，导致气体交换障碍。此外，射线辐射还会产生活性氧，这些活性氧进一步造成肺组织细胞的DNA损伤。DNA损伤激活了炎症途径，引起炎症细胞的浸润和细胞因子的释放。这些细胞因子包括肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（ILs）和转化生长因子（TGF）等。这些细胞因子在炎症反应和间质性改变中起着重要作用，导致肺组织的炎症和纤维化。

目前，对于放射性肺炎的治疗模式缺乏有效的标准治疗方法。一旦发生放射性肺炎，临床上常用的治疗手段是激素冲击疗法，主要目的是减轻细胞因子释放后引起的炎症效应。对于肺组织条件较好的患者，激素治疗可能会取得较好的效果，有助于后期的康复。然而，对于肺癌患者，由于其肺基础条件较差，即使使用了激素治疗，也难以达到理想的效果。此外，激素治疗可能导致肺纤维化损伤，进而引起肺功能下降。

当然，研究人员正在对新的治疗方法进行探究，如针对细胞因子、信号通路或酪氨酸激酶等受体靶点的治疗方法。这些方法虽然在实验室研究中显示出一定的潜力，但在临床研究阶段尚未表现出明显的疗效，因此尚未在临床上广泛应用。激素治疗虽然在一定程度上可以减轻放射性肺炎的症状，但也存在一些局限性和不良反应，特别是对于有糖尿病的患者，可能会引起血糖明显升高或酮症酸中毒、电解质紊乱等问题。因此，在临床上应用激素治疗时也非常谨慎。

基于此，我们设想将激素通过雾化吸入的方式使用，以减少全身的激素吸收，降低对全身血糖的影响。此外，患者使用起来更为方便，患者在每次放疗后早晚各吸入一次丙酸倍氯米松。吸入后进行漱口处理，以减少口腔感染的发生。研究最终目的是在早期抑制放疗后的炎症反应，防止放射性肺炎的发生，从而避免后期的肺间质纤维化。

梅斯医学：未来，您是否计划将这项研究延伸到其他相关领域，或者进行更大范围的临床试验？

张洁教授：由于该研究是由研究者自行发起并实施，因此它是一个单中心研究，仅在我们医院进行。尽管已经取得了一些初步的积极结果，但为了提高研究的可信度和推广价值，我们需要进一步优化研究设计和开展多中心研究。具体而言，通过多中心研究，可以增加样本量，提高研究的统计学效力，减少单一中心的偏倚，使结果更具普遍性和代表性。在初步研究的基础上，设计并开展三期临床试验，纳入更大规模的患者群体，进一步验证丙酸倍氯米松吸入剂在预防和减轻放射性肺炎方面的效果。同时，设计双盲研究，使用临床气雾剂与一个对照组的安慰剂进行对比。确保患者和研究者在研究过程中均不知道具体的分组信息，以减少主观因素对结果的影响。

因此，该研究虽然在初步阶段取得了一些积极结果，但为了提高其可信度和推广价值，我们建议开展多中心、三期临床试验，并采用双盲设计。通过这些改进措施，我们可以更全面地验证丙酸倍氯米松吸入剂在预防和减轻放射性肺炎方面的效果，为临床实践提供更加可靠的支持。

梅斯医学：在进行这项研究时，您和您的团队遇到了哪些挑战？

张洁教授：在开展本研究过程中，我们面临了诸多挑战。例如，我们的团队规模较小，人员有限，在收集患者信息和随访中面临较大的困难。由于患者放疗过程较长，通常需要一个半月的时间。在此期间，患者放疗并不是全程住院进行，而是在门诊进行。这意味着我们需要在患者分散的情况下进行管理和随访。为了确保病人按时使用激素喷雾进行预防性治疗，依赖放疗科医生提醒患者使用激素喷雾进行预防性治疗，大大降低了管理效率。在放疗过程中，每个月需要进行一次CT检查，这要求患者具有很高的依从性。如果患者未能按时完成检查，将直接影响数据的完整性和准确性。放疗过程中，每个月需要进行一次CT检查，这要求患者具有很高的依从性。如果患者未能按时完成检查，将直接影响数据的完整性和准确性。

此外，该研究从2019年开始，持续到2021年，历时近三年。长时间的数据收集不仅增加了研究的复杂性，还延长了整个随访时间。这对我们团队的持续投入和资源管理提出了更高的要求。未来，我们希望能将研究扩展为多中心研究，以便更好地管理患者，减少医生的负担，提高数据的质量和完整性，从而为临床实践提供更加可靠的科学依据。