STK11和KEAP1基因突变肺癌免疫治疗效果不好，解决办法是添加CTLA-4免疫药物！

使用免疫检查点抑制剂可以让非小细胞肺癌患者获得生存期的延长，而且免疫检查点抑制剂经常和铂类化疗联合使用，特别是对于PD-L1低表达的患者，往往需要将PD-1和化疗联合使用才能更加有效。但是目前多种研究数据表明，免疫治疗药物治疗肺癌是不是有效？不仅仅与PD-L1表达有关，还取决于基因组改变，比如EGFR基因突变等等，最近有发现两种影响免疫治疗效果的基因突变，分别是STK11和KEAP1基因。这两个基因的突变可以促进免疫抑制性肿瘤微环境，因此如果患者同时具有这两个基因突变，则免疫治疗可能会受到影响。但如果将两种免疫治疗药物与化疗联合使用呢，这个问题尚未得到回答。下面就是这样一个研究，解答了这个问题。

本文参考文献刊例示意图

一、双重免疫疗法加化疗解决双基因突变肺癌

这是一项发布在国际学术期刊《自然》的一项研究，包括871名非小细胞肺癌患者，这些患者接受了标准化疗联合免疫检查点抑制剂联合治疗，化疗药物为培美曲塞联合顺铂或卡铂。这种治疗方案是标准治疗的一部分。相比不存在STK11和KEAP1基因突变的患者，化疗联合免疫治疗让存在这两个基因突变的患者生存期更短。

而如果是非小细胞肺癌患者使用双重免疫治疗药物，药物分别是PD-L1抑制剂度伐利尤单抗，CTLA-4抑制剂替西木单抗(Tremelimumab)，将这两种免疫治疗药物联合化疗，可以获得42.9%的总体治疗应答率，而如果仅仅接受度伐利尤单抗联合化疗的治疗应答率为30.2%，单独使用化疗的治疗应答率为28%。

如上面的图所示，对于存在STK11和/或KEAP1基因变异的非小细胞肺癌患者，将PD-1或PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂联合，同时加上化疗可能是最佳的治疗策略。

由于上面我们介绍了STK11和/或KEAP1基因突变会改善肿瘤微环境，产生抑制免疫治疗药物起效的微环境。用免疫治疗药物效果不理想，那么为何添加了CTLA-4抑制剂就发生改变了呢？为了回答这个问题专家进行了相关研究，发现相比单独的PD-1抑制剂，双重免疫检查点抑制剂通过增加抗肿瘤反应的特定免疫细胞的存在，大大改善了肿瘤微环境，这可能解释了为何双重免疫治疗能解决这两个基因突变导致免疫治疗效果差的问题。

参考文献：

Ferdinandos Skoulidis, et al., CTLA4 blockade abrogates KEAP1/STK11-related resistance to PD-(L)1 inhibitors, Nature. 2024 Oct 9.