「肿瘤·对话」林仲秋教授:腹腔热灌注化疗在卵巢癌治疗中发挥重要作用!

2023-01-12 尚晓娟 梅斯肿瘤新前沿

卵巢癌是女性生殖系统死亡病例最高的一种恶性肿瘤,由于早期卵巢癌缺少症状,即使有症状也不特异,因此早期诊断比较困难,大多数患者确诊时已属晚期。

卵巢癌是女性生殖系统死亡病例最高的一种恶性肿瘤,由于早期卵巢癌缺少症状,即使有症状也不特异,因此早期诊断比较困难,大多数患者确诊时已属晚期。有研究发现腹腔热灌注化疗(HIPEC)可以给晚期卵巢癌患者带来的生存获益。

那么,腹腔热灌注化疗(HIPEC)的作用机制是什么?有哪些进展?适应症和禁忌症有哪些?梅斯医学特邀中山大学孙逸仙纪念医院林仲秋教授进行分享!
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梅斯医学:卵巢癌在妇科癌症中死亡率高居榜首,腹腔热灌注化疗(HIPEC)在晚期卵巢癌治疗中的作用也是临床的研究热点。HIPEC是一个新事物,那么,HIPEC的作用机制是什么?
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林仲秋 教授 :腹腔热灌注化疗(HIPEC),主要包含两个方面:一是热,二是化疗。

HIPEC的作用机制:一是加热。加热可以直接杀伤肿瘤细胞,但因为不管是正常细胞还是肿瘤细胞,加热到一定程度都会被杀死。因此需要掌握温度,既能够杀死肿瘤细胞,但不损伤正常的细胞。热灌注温度的范围是37℃~46℃,但是目前认为最合适的温度是控制在43℃,此温度下既可以最大限度杀死肿瘤细胞,也不会损害正常的细胞:二是加热的情况下加上化疗药:(1)可以通过增加肿瘤细胞对药物的吸收,从而加强化疗药疗效;(2)增加血管的扩张。血管扩张同时增加了灌注,免疫细胞如NK细胞等也能够聚集在肿瘤细胞周围,提高免疫反应从而加强疗效;三是热影响DNA修复,干扰BRCA蛋白,影响同源重组修复通路,起到损伤肿瘤细胞的作用。最终促成1+1>2的结果。
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梅斯医学:HIPEC临床研究进展有哪些进展?

林仲秋 教授 :腹腔热灌注化疗最著名的临床研究是OVHIPEC,它是第一个前瞻性的III期随机对照研究,且疗效显著。卵巢癌患者先进行新辅助化疗,之后进行中间性肿瘤细胞减灭术(IDS),然后将患者随机分为两组:一组是IDS联合一次热灌注治疗;另一组只进行IDS治疗,之后同样加上三次静脉化疗。经过长时间的随访发现,IDS加上一次热灌注化疗组比单纯IDS组生存期延长11.8个月,疗效显著。这项研究于2018年发表在新英格兰医学杂志上,正因为这项研究结果的公布,国际权威NCCN指南在2019年推荐了IDS联合HIPEC治疗卵巢癌,后期使用此方法的患者也显著增加。一项西班牙研究,也做了类似研究,从PFS及OS结果也都获益。韩国做的临床试验(K-HIPEC)也是分为两组,一组是初始肿瘤细胞减灭术(PDS)联合HIPEC,一组IDS联合HIPEC,结论发现PDS联合HIPEC对患者生存没有改善,但是IDS联合HIPEC对患者生存是有获益的。韩国另一项实验KGOG 3042,此项研究是在IDS联合HIPEC,最后结论表明患者的PFS及OS在联合HIPEC后获益。而且无论是否联合HIPEC,并发症并没有显著差别,安全性良好。

总体来说,IDS联合HIPEC治疗对患者是获益的,且安全性良好,但是PDS联合HIPEC是否获益仍需要进一步研究,以上就是目前HIPEC的临床研究的主要进展。
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梅斯医学:HIPEC适应症和禁忌症有哪些?

林仲秋 教授 :中国对于腹腔热灌注化疗专家共识中列出了6个适应症:

(1)卵巢癌的初治治疗。包括初次肿瘤细胞减灭术后的HIPEC或者新辅助治疗及IDS后再次HIPEC,尤其适合于晚期的有合并有大量腹水和大量胸水的患者;(2)复发性卵巢癌。包括所有对铂敏感性复发、特别是接受二次满意肿瘤细胞减灭术的铂敏感性复发患者,对于铂耐药复发患者,HIPEC可用于控制恶性胸、腹腔积液;(3)腹膜假性黏液瘤。HIPEC是腹膜假性黏液瘤手术后的首选治疗方式;(4)伴有腹腔积液或播散性腹膜腔转移的其他妇科恶性肿瘤。包括子宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、外阴癌和阴道癌等;(5)妇科恶性肿瘤引起的难治性胸、腹腔积液;(6)可考虑试用于预防妇科恶性肿瘤术后腹膜腔种植转移;(7)使用碎瘤器后发现的子宫肉瘤如癌肉瘤、平滑肌肉瘤和子宫内膜间质肉瘤;(8)卵巢黏液性肿瘤术前或术中破裂、大量黏液溢出污染腹腔者,其中黏液性癌推荐HIPEC、交界性和良性肿瘤推荐用单纯腹腔热灌注治疗。
 
禁忌证主要有8个,包括:(1)肠梗阻,腹膜腔内存在广泛粘连;(2)腹腔有明显炎症;(3)存在吻合口愈合不良的高危因素,包括吻合口水肿、缺血、张力明显、严重;(4)低蛋白血症等;(5)心脏、肾脏、肝脏和脑等主要脏器功能障碍;肺、肝、大脑或骨转移;(6)严重出凝血功能障碍;(7)胆汁阻塞及输尿管梗阻;(8)年龄≥75岁为相对禁忌证。
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梅斯医学:国内外HIPEC做法有何不同?中国模式有哪些优势?

林仲秋 教授 :目前,大多数国外做的是以荷兰模式作为代表,以开放式为主,我们国内大多数是以闭合为主的。究竟是开放式好,还是闭合好?要根据实际情况来判断。开放式要求比较高,首先是患者需要在麻醉下进行,需要肌松,将化疗热水从腹部切口中灌入,为保证热水均匀发布需要医生在手术台侧搅拌,需要做好医护工作,避免医护暴露下化疗药物下,整个过程较为繁琐、耗时。我国病例数多,手术室资源紧张,开放式并不适用于我国。此外,开放式不增加腹压,不利于化疗药物的渗透吸收。我国主要采用闭合式为主,使用四根管,两进两出。通过热灌注化疗机器,一是可以准确控温到43℃;二是具有超滤功能,类似肾透析原理,能够将坏死肿瘤细胞过滤掉排出体外,将剩于的化疗药再灌入腹腔中;三是简便易行,普通病房即可操作。

 
中国模式充分利用了闭合式治疗的优势,主要有以下10个优势:第一,可在普通病房或者治疗室操作,无需占用手术室资源。第二,闭合式腹腔内压力更高,增加药物的弥散范围及深度。第三,我们可以增加治疗的次数。特别是对于粘液性癌等粘液肿瘤,通过灌注清理更干净。第四,更容易达到稳定的温度。第五,可以精确的控温在43℃。第六,具有过滤功能。第七,安全性高,手术后也无需ICU监护。第八,减少了医护人员化疗药的暴露风险。第九,使用方便,容易推广。第十,可以用到胸腔热灌注化疗来控制胸水。
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梅斯医学:逸仙妇瘤在HIPEC领域开展了哪些工作?

林仲秋 教授 :逸仙妇瘤在2016年开始开展妇科恶性肿瘤HIPEC,是全国唯一的一个精准腹腔热灌注化疗培训中心,面向全国培训妇科肿瘤热灌注人才。2017年我们主编了腹腔热灌注化疗中国专家共识,指导同行开展这一项技术。2019年对专家共识进行了二次修订。我们开展了一系列临床和实验研究,陆续在国际权威学术会议及杂志上公布了一系列的研究结果,完善妇科肿瘤热灌注化疗的中国模式的临床和研究基础。我们首先发现闭合式HIPEC时顺铂的吸收率是79.2%,有近20%未吸收,考虑到疗效增加以及可能的毒性反应,是否需要补齐未吸收的顺铂?于是我们开展了第二个临床试验,通过剂量爬坡试验,我们得出顺铂最大的剂量是85 mg/m2。为了联合使用紫杉醇与顺铂进行热灌注化疗,我们第三个临床实验通过剂量爬坡试验得出紫杉醇最大的剂量是175 mg/m2。由于紫杉醇易导致过敏需要预处理,因此进行了多西紫杉醇临床试验,得出多西紫杉醇最大的剂量75 mg/m2

临床研究方面,前面提到IDS联合HIPEC疗效确切,但是初次减瘤术联合HIPEC尚无定论,因此我们开展了一个HIPEC用于PDS的前瞻性III期临床随机对照研究,目前入组患者已达一半。另外,目前新辅助化疗主要用静脉化疗,那么HIPEC能否用于新辅助化疗?目前安全性及疗效未知。通过临床研究,我们发现HIPEC用于新辅助化疗安全性良好。回顾性研究发现,与静脉化疗相比,新辅助腹腔热灌注化疗的PFS要优于静脉化疗,相关结果也已发表。为了进一步分析疗效,我们也在开展新辅助腹腔热灌注化疗的前瞻性临床试验,目前患者也已入组1/4。希望这两个临床研究的结论能解决我们以上两个问题,即PDS加上HIPES的具体效果以及HIPEC用在新辅助化疗上效果是否优于普通的静脉化疗。
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审核 | 林仲秋 教授
编辑 | 尚晓娟

作者:尚晓娟



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