结合临床实践审视磺脲类药物的应用价值
2022-05-11 杨文英、母义明、朱大龙、李小英、时立新 中华内分泌代谢杂志
摘要中国糖尿病治疗面临巨大挑战，传统降糖药物磺脲类应用于临床60余年，具有降糖疗效显着、安全性良好、不良反应明确、性价比高等特点，对于糖尿病管理仍有较高临床价值。
摘要
一、前言：从临床实践出发，探讨磺脲类药物的临床价值
最新流行病学调查显示，目前我国成人2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的患病率为10.9%[1]，且糖尿病患者并发症发病率高，以微血管并发症为主。糖尿病及其并发症不仅给患病个体带来了身体和精神上的损害，还给个人、国家带来了沉重的经济负担[2]。2015年IDF发布的全球糖尿病概览统计表明，我国相关医疗费用已达520亿美元，估计到2040年将增长到720亿美元。
近30年我国糖尿病总患病率增加的同时老年人群患病率也明显增加，成为糖尿病的主要人群[3]，低血糖对于老年患者危害严重，在选择治疗策略时应避免强化降糖[4]。当下，有效降糖的同时，减轻T2DM患者的经济负担，减少并发症发生，以及老年患者的用药问题是中国糖尿病治疗临床实践所遇到的关键问题。
现已上市多种不同机制的口服降糖药物，其中磺脲类药物(sulfonylureas，SU)在临床上投入使用最早，经过了60余年的临床实践。SU具有强效降糖、安全性良好、不良反应明确、性价比高等特点，直到现在，仍是治疗糖尿病的主要用药。在防治并发症方面，UKPDS研究[5]和ADVANCE研究[6]已经证实某些SU具有长期的微血管获益。这两项研究为我们将SU列为糖尿病长期治疗的基础用药提供了充分的理由，奠定了其在指南中的一线备选及全程用药的基石地位。对于老年患者，2013年IDF老年糖尿病指南将SU列为一线备选用药。总之，从临床实践问题出发，SU对于糖尿病防治有着较高的临床应用价值。
SU的发现可追溯到20世纪40年代；1955～1966年间第一代SU经研制被用于临床，包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲[7]。但由于需口服较大剂量才能发挥降糖作用[8]，且作用时间及用药剂量难以控制，低血糖频发等原因，目前已较少使用。1966年格列本脲作为最早的第二代SU应用于临床[7]，但其仍频发低血糖且主要通过肾脏排泄，故受到患者年龄及肾功能的限制[9]。此后第二代SU进一步发展，通过改进作用方式、代谢方式以及药物相互作用，降低了低血糖发生风险。主要包括格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲、格列吡嗪控释片以及格列齐特缓释片。其中格列齐特缓释片通过改善剂型更契合生理性血糖波动曲线[10]，降糖更平稳，低血糖风险更低，同时更减少给药次数，提高了用药的依从性。
糖尿病治疗手段日新月异，随着对糖尿病发病机制的认识从"三重奏"扩展到"八重奏"，糖尿病治疗药物种类也不断增加，近年来上市的DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂成为大家关注的新焦点。在此背景下，SU这类传统药物的未来何去何从，是本文想重点探讨的问题。本文从随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)和观察性研究数据比较入手，探讨SU的疗效、低血糖风险、对体重的影响及心血管安全性，同时也对SU的药物经济学特点等方面做一述评。
二、SU在RCT研究和观察性研究中的数据比较
作为胰岛素促泌剂，SU超过60年的用药经验积累了大量的临床应用证据，证实了其卓越的降糖疗效及明确的安全性与长期获益。
(一)疗效
2013年中国2型糖尿病防治指南[2]中推荐：磺脲类药物降低糖化血红蛋白(HbA1C)的幅度为1.0%～1.5%。
既往大型临床研究证实了磺脲类的短期和长期降糖疗效。ADOPT研究是一项双盲、活性药物对照RCT研究[11]，在最初的6个月内格列本脲单药治疗降低HbA1C及空腹血糖(FPG)的疗效显着优于二甲双胍和罗格列酮，且在4个月时达到降糖最佳疗效，而二甲双胍和罗格列酮在12个月时降低HbA1C达到最大幅度。三种降糖方案的疗效差异在3年左右显现。有研究[12]指出，格列本脲短期内的降糖疗效可能与其对β细胞功能的改善相关。
单用或与二甲双胍联合治疗时，SU降糖疗效显着。众多的经典研究及临床应用证据证实了其长期的降糖疗效。国际多中心、随机、安慰剂对照、2×2析因设计RCT研究——ADVANCE及ADVANCE-ON[13]研究证实，使用以格列齐特缓释片为基础的降糖方案可长期平稳控糖达10年以上。对12项RCT研究的meta分析[14]显示，SU单药治疗12～36周时，HbA1C降幅达1.51%(95%CI：－1.78，－1.25)。
在新药迭出的时代，与新型降糖药物对比，SU同样表现出持久的降糖疗效。Gallwitz等[15]发表的一项RCT研究证实，二甲双胍单药或加用另一种降糖药治疗血糖控制不佳的患者再加用格列美脲或利格列汀，长达2年的HbA1C降幅相似(－0.36%对－0.16%结果满足预设非劣效标准0.35%)。另一项为期52周的RCT研究[16]证实，格列齐特与达格列净治疗二甲双胍控制不佳的T2DM患者，降低HbA1C幅度同样达到非劣效性(－0.52%对－0.52%)。在一项与GLP-1受体激动剂对比的RCT研究[17]中，格列美脲与利拉鲁肽(0.6、1.2和1.8 mg)联合二甲双胍的HbA1C降幅相似(－0.5%对－0.4%、－0.6%、－0.6%)。
来自RCT的数据显示，对于长病程患者，SU降糖疗效同样显着。在接受二甲双胍＋胰岛素治疗的平均病程16年的患者中加用格列美脲，可减少胰岛素使用剂量29%，且进一步降低HbA1C达0.6%(与安慰剂相比，P<0.001)。
SU不仅起效快还作用持久；长期降糖疗效与新药相比具有非劣效性，且对于长病程患者同样疗效显着，以上证据支持了SU在糖尿病防治方面的卓越贡献。
(二)安全性：低血糖和体重
1．低血糖风险：
低血糖是影响T2DM患者生活质量、引起跌倒、昏迷以及增加医疗花费的重要临床问题之一。随着SU的不断发展和改良，二代SU较一代SU低血糖风险明显降低。
最早的DCCT研究[18]证实，降糖药物的严重低血糖风险与HbA1C目标的设定相关。随后发布的几项RCT研究中，与标准治疗组相比，使用包含SU(UKPDS 33)[5]：氯磺丙脲、格列本脲和格列吡嗪；ADVANCE[6]：格列齐特缓释片；ACCORD[19]：格列美脲；VADT[20]：格列美脲的强化降糖方案治疗时，虽发生需要第三方援助的严重低血糖事件的患者比例均有所增加，但其比例仍很低(1.4对0.7；0.7对0.4；3.0对1.0；2.0对0.5；结果均用100例患者/年的发生次数表示，差异均有统计学意义)。而近期对40项真实世界研究的meta分析[21]显示，SU的严重低血糖风险与非SU治疗方案相似，均为5%；胰岛素为21%。这提示临床医师在为患者选择降糖方案时，要对HbA1C目标、药物疗效、安全性等做出综合考量。
近年来的研究均一致表明，二代SU的低血糖发生风险明显低于一代SU，且不同SU之间低血糖风险也不同。一项对25项RCT研究进行的meta分析[22]证实，在SU或胰岛素治疗的12周～2年研究期间，90%的T2DM患者未发生任何相关低血糖事件；格列美脲、格列本脲、格列吡嗪以及格列齐特的严重低血糖发生率分别为0.9%、0.5%、2.1%、0.1%；其中，格列齐特低血糖风险最低。另一项对3项斋月期间进行的RCT研究的系统性综述[23]显示，格列齐特及格列齐特缓释片与DPP-4抑制剂的低血糖发生率相当[RR：1.12(0.73～1.73)；P＝0.61]。
2．体重：
体重增加是SU治疗时的另一个考虑因素。ADVANCE研究[6]证实，随访5年期间，与基线相比，以格列齐特缓释片为基础的强化治疗组对体重影响呈中性。观察性研究ZODIAC-39[24]显示，在二甲双胍基础上联合SU(格列齐特、格列本脲、格列美脲及甲苯磺丁脲)并不引起体重变化，且在5年随访与基线值之间及不同SU之间差异无统计学意义。真实世界研究EasyDia亚组分析[25]显示，在自基线至6个月的队列研究中，接受格列齐特缓释片60 mg治疗6个月的患者体重无显着变化；在超重及肥胖患者中，不增加体重(体重降幅：－0.88 kg；－2.24 kg)。在斋月期间进行的一项RCT研究[26]中显示，格列齐特缓释片与DPP-4抑制剂对体重的影响相似(－1.1 kg对－1.1 kg，P＝0.987)。
SU的使用经验长达60余年，有着良好的耐受性，不良反应清晰。随着二代SU的不断研发，低血糖及体重增加风险显着降低，尤其格列齐特缓释片更是有着已经证实的与DPP4抑制剂相当的较低风险。
3．心血管安全性：
从20世纪70年代开始，由于UGDP研究[27]，引发了临床医师对SU的心血管安全性的顾虑，近年来发表的观察性研究与RCT研究之间的结果也不完全一致。
2017年一项回顾性队列研究[28]显示，与二甲双胍相比，起始SU治疗增加心衰住院及心血管死亡事件的累积发生率32%。同年发表的另一项meta分析[29]发现，与其他降糖药物相比，在82项RCT研究及26项观察性研究中SU组的全因死亡及心血管死亡风险均增加[全因死亡风险比(RCT，观察性研究)：1.26(1.10～1.44)；1.22(1.18～1.26)；心血管死亡风险比(RCT，观察性研究)：1.46(1.21～1.77)；1.01(0.89～1.14)]。
然而这两项研究的结果与近年来一些RCT研究以及meta分析的结果不一致，这些研究表明SU并不增加心血管疾病(cardiovascular diseases，CV)相关风险，且具有良好的心血管安全性。ADVANCE研究随访5年后发现，以格列齐特缓释片为基础的强化组降低了主要的大血管和微血管事件联合发生率10%(与标准治疗组相比，P＝0.01)以及主要的微血管事件发生率14%(与标准治疗组相比，P＝0.01)。其后续随访—ADVANCE-ON研究证实，与标准治疗组相比，强化治疗组降低心血管死亡风险3%，风险比0.97(0.86～1.10)，P＝0.63；降低终末期肾脏疾病风险46%，风险比0.54(0.34～0.85)，P＝0.007。即以格列齐特缓释片为基础的治疗方案对心血管长期安全，且其肾脏保护长达10年。另一项RCT研究-BARI 2D研究[30]也证实了SU并不增加CV风险，该研究纳入2 368例2型糖尿病伴心脏病的患者，随机分配到进行快速血运重建术联合药物强化治疗组或单独药物强化治疗组。其中药物强化组分为胰岛素增敏剂(TZD或二甲双胍)和胰岛素补充剂(胰岛素或SU)。观察死亡率及主要心血管事件(major cardiovascular events，MACE：心血管死亡，心肌梗死或卒中)的发生率。随访3年时，胰岛素补充剂组达到胰岛素60.7%和SU药物52%的使用率。结果发现，快速血运重建术组和药物治疗组的5年生存率(88.3%对87.8%，P＝0.97)及未发生MACE的患者比例(77.2%对75.9%，P＝0.70)无显着差异，且胰岛素增敏剂和胰岛素补充剂两种药物治疗策略间也无差异(5年生存率：88.2%对87.9%，P＝0.89；未发生MACE的患者比例：77.7%对75.4%，P＝0.13)。Monami等[31]对115项RCT研究的meta分析同样显示，SU并不增加MACE的总体发病率。
那么SU的CV风险是类效应吗？就让我们以循证证据来说明。两项观察性研究的结果显示，无论单药[32]或联合[33]二甲双胍治疗时，格列本脲的全因死亡率均高于格列齐特和格列美脲。另一项回顾性队列研究[34]发现，在既往冠状动脉病史的患者中，与格列美脲单药相比，格列吡嗪和格列本脲有增加总死亡率风险的趋势。一项丹麦全国回顾性研究[35]结果证实，在无心肌梗死及卒中病史的患者中联合胰岛素治疗时，与联用二甲双胍相比，加用格列齐特并未显着增加心血管死亡风险，而加用格列美脲、格列本脲、格列吡嗪、甲苯磺丁脲均增加心血管死亡风险。另一项纳入47项RCT研究的meta分析[36]表明，在>2年的研究中，无论单药或联合二甲双胍治疗，第二代SU均未增加全因死亡[OR：1.12(0.96～1.30)]及心血管死亡风险[OR：1.12(0.87～1.42)]。由此可见不同磺脲之间心血管安全性不同，不可一概而论。
2017年发表在Diabetes Care上的一项对观察性研究的回归分析[37]证实，与RCT研究不同，观察性研究评估SU的CV风险存在方法学的局限性。其中暴露分类错误、时间滞后偏倚、对照组的选择(当以二甲双胍为对照时，SU与CV风险的相关性增加13%)、选择偏倚是主要的偏倚来源。目前并无前瞻性大样本的RCT研究支持SU可能增加心血管事件风险，未来有关这方面的大规模前瞻性研究仍值得期待。
4.药物经济学特点：2015年IDF估算，全球用于治疗糖尿病和预防其并发症的费用在6 730亿美元到11 970亿美元之间。到2040年该数字预计将增长至8 020亿美元到14 520亿美元。而中国是糖尿病人口最多的国家，相关医疗费用将从520亿美元增长到720亿美元，仅次于美国。花费是包括发达国家尤其是中低收入国家(拥有80%的T2DM患者)所重视的全球性问题。SU药物经济学优势明确，在全世界范围内广泛使用。在美国的使用比例达到31%[38]，英国为41%[39]～45%[40]；且在中国使用占比42.7%，是仅次于双胍类的主要用药[41]。一项meta分析[42]表明，在二甲双胍基础上，与其他口服药物相比，加用SU的价格最低。格列齐特作为唯一一个磺脲类药物被列入2017 WHO第20版基本用药名单(EML)，格列齐特缓释片60～120 mg的日治疗费用仅为3.3～6.6元，远远低于新型降糖药物。
三、总结和展望
磺脲类药物用药经验丰富，风险与获益已经相对明确，在国内外T2DM指南中占据重要地位。长期的临床应用和大量的循证医学证据均表明，无论是长期、短期、单药或与其他药物联用时SU均有着显着的降糖疗效。相对于一代磺脲的较高风险，以格列齐特和格列美脲为代表的二代磺脲低血糖风险明显降低，且格列齐特缓释片与DPP-4抑制剂相当。RCT研究的结果证实，某些磺脲类(如格列齐特)可以降低微血管并发症发生风险，尤其是延缓肾脏疾病进展。在国家医疗保健政策调整、更注重药物性价比的环境下，使用磺脲类药物是一种患者可负担的治疗选择。在资源有限的情况下，对糖尿病患者进行干预时除了考虑如何控制疾病进展还应综合考虑HbA1C目标、药物安全性及患者支付能力等问题，以便为患者制定合理的治疗方案。
SU的心血管风险是令人关注的问题，根据现有临床资料，无论是第一代SU或第二代SU均无一致的结果，故目前尚无确定的结论；头对头比较的研究有助于回答这些问题。DPP-4抑制剂利格列汀与格列美脲的心血管结局比较研究(CAROLINA)及2型糖尿病降糖药物疗效对比研究(GRADE)预计分别于2019年2月和2020年8月完成初步结果的数据收集，届时将有助于临床实践的指导。
作者：杨文英、母义明、朱大龙、李小英、时立新
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