ERJ:评估肺部疾病的肺动脉高压严重程度是改善结果的关键

2021-10-13 刘少飞 MedSci原创

管理与慢性肺病和/或缺氧 (PH-CLD) 相关的肺动脉高压 (PH) 患者仍然是肺血管医学中最具挑战性的领域之一。 它在 COPD 和间质性肺病 (ILD) 中的存在对症状和生存率产生负面影响,预示

管理与慢性肺病和/或缺氧 (PH-CLD) 相关的肺动脉高压 (PH) 患者仍然是肺血管医学中最具挑战性的领域之一。 它在 COPD 和间质性肺病 (ILD) 中的存在对症状和生存率产生负面影响,预示着更频繁的恶化,并且在所有形式的 PH 中预后最差。 与在其他形式的 PH 中看到的治疗进展相反,对于大多数 PH-CLD 患者,治疗仍然针对潜在的肺部疾病,包括对合适患者进行肺移植。评估 PH-CLD 新疗法的主要挑战之一与肺血管受累的异质性有关。

识别具有肺血管表型的 PH-CLD 患者
少数肺部疾病患者会出现严重的 PH;然而,对其患病率的估计表明,它比第 1 组肺动脉高压 (PAH) 常见数倍。因此,迫切需要提高我们对 PH-CLD 的理解并帮助分类和患者选择进行治疗试验的研究。在本期欧洲呼吸杂志中,Zeder 等人的研究通过提供基于证据的肺血流动力学阈值,让我们更进一步准确地识别最有可能具有肺血管表型的重度 PH 患者。他们怀疑了当前严重 PH 的血流动力学阈值,并强调阻力而非流量的测量最能预测 COPD 和 ILD 的死亡率。研究还提醒我们,PH 是一种血流动力学诊断,可以在没有肺血管受累的情况下发生。特别是在肺部疾病中,胸内压和心输出量升高通常会导致轻度至中度 PH,而没有明显的肺血管疾病。将此类患者排除在 PAH 治疗试验之外似乎是合乎逻辑的,因为在肺血管重塑人群中丰富研究,预计此类治疗将获得最大益处。

ILD 中的 PAH 治疗
已经对 ILD 和 COPD 患者进行了多项 PAH 治疗的随机对照试验。发现内皮素受体拮抗剂波生坦、安立生坦和马西替坦对 PH 低风险患者的特发性肺纤维化 (IPF) 进展没有影响,而安立生坦与较差的结果相关。 BPHIT 试验随后研究了波生坦对 IPF 或纤维化特发性非特异性间质性肺炎和显着 PH(mPAP 37 mmHg 和 PVR 7.4 WU)患者的影响,并观察到对肺血流动力学、运动能力或生活质量没有显着影响。对 STEP-IPF 试验患者的事后分析表明,接受西地那非治疗的右心室 (RV) 功能障碍患者的 6 分钟步行距离 (6MWD) 稳定,生活质量得到改善。因此,在接受背景抗纤维化治疗的 IPF 患者中进行了两项随后的西地那非研究,但未能达到其主要终点。 INSTAGE 研究在接受 nintedanib 的患者中包括 45% 的超声心动图显示右室功能障碍患者,而在 Behr 等人的研究中在接受 pirfenidone 的患者中,18% 的接受右心导管插入术 (RHC) 的患者超声心动图的平均收缩期肺动脉压 (sPAP) 为 56 mmHg,mPAP 为 27 mmHg。值得注意的是,INSTAGE 研究的亚组分析表明,西地那非对超声心动图显示的 RV 功能障碍患者的 N 端 B 型利钠肽原 (NT-proBNP) 水平有益。 RISE-IIP 研究在特发性间质性肺炎和 RHC 证实的 PH(mPAP 33 mmHg 和 PVR 4.9 WU)患者中评估了riociguat。由于接受 riociguat 的患者发生严重不良事件(包括死亡)的发生率增加,该研究提前终止。 INCREASE 研究评估了吸入曲前列环素(一种前列环素类似物)对 RHC 证实的纤维化肺病和 PH 患者(mPAP 37 mmHg 和 PVR 6.4 WU)的益处。在接受曲前列环素的患者中观察到对 6MWD、NT-proBNP 和临床恶化的显着影响。有趣的是,亚组分析显示,在 PVR ≥ 4 WU 的患者中观察到有益效果,但在 PVR <4 WU 的患者中没有。

COPD 中的 PAH 治疗
许多针对 COPD 患者的随机对照试验 (RCT) 也评估了 PAH 疗法的效果。 波生坦、西地那非和他达拉非在 PH 丰富但超声心动图证据显示适度 PH 的人群中的研究未能达到其主要终点。 SPHERIC-1 试验招募了少数经 RHC 证实为更严重 PH(mPAP 39 mmHg 和 PVR 7 WU)的患者,并证明 PVR 和生活质量有显着改善。

改善 PH-CLD 患者的预后:完善患者表型
那么,我们可以从已发表的 PH-CLD 中 PAH 疗法的 RCT 数据中学到什么?我们对患者的表型和评估方式的改进能否转化为改善的结果?

首先,一些疗法与不良结局相关,因此需要仔细评估个体患者的治疗风险-收益比。

其次,已发表的研究强调需要进一步的 RCT 来确定可能从 PAH 治疗中受益的患者表型。大量研究依赖于肺对一氧化碳的扩散能力和超声心动图来丰富研究人群的 PH 存在。总体而言,这些试验中的患者有适度 PH 的证据,所有研究均未能达到其主要终点。 Zeder 等人的研究强调综合血流动力学特征在评估 PH-CLD 患者中的重要性,并支持未来对肺病患者进行 PAH 治疗的随机对照试验,纳入使用 RHC 进行血流动力学评估的患者。

第三,迄今为止发表的 RCT 表明,某些疗法(ILD 中的内皮素受体拮抗剂)和某些表型(轻度 PH,其中运动受限更可能是由呼吸系统疾病而非肺血管疾病引起)与有益的治疗反应无​​关在 PH-CLD 中。以前的开放标签研究报告了 ILD 患者对西地那非和前列环素类似物的血流动力学和功能反应以及 mPAP 和 PVR 严重升高,而对主要基于磷酸二酯酶 5 抑制剂的治疗的临床反应与改善相关与 COPD 相关的重度 PH 患者的生存率。最后,除了改善 PH-CLD 的血流动力学严重程度外,使用定量计算机断层扫描成像技术的进步和人工智能技术的应用可能允许更详细地评估 CLD 的实质和血管受累程度。磁共振成像是心脏评估的金标准,可预测 PAH 的死亡率和临床恶化,可以识别重度 PH-COPD 患者,并且对 PAH 患者的治疗效果高度敏感,并且可能是 CLD 中 PAH 疗法临床试验的未来终点。

研究结论
总之,这些数据表明,在 PH-CLD 中,PAH 治疗的未来随机对照试验是有必要的,但应纳入特征明确的更严重 PH 患者。 本期欧洲呼吸杂志建议定义这种血液动力学状态的最佳阈值是 PVR > 5 WU。

参考文献:

Kiely DG, Condliffe R. Assessing pulmonary hypertension severity in lung disease is a key step to improving outcomes: embrace resistance and don't be pressurised to go with the flow. Eur Respir J. 2021 Aug 26;58(2):2102008. doi: 10.1183/13993003.02008-2021. PMID: 34446507.

Zeder K, Avian A, Bachmaier G, Douschan P, Foris V, Sassmann T, Troester N, Brcic L, Fuchsjaeger M, Marsh LM, Maron BA, Olschewski H, Kovacs G. Elevated pulmonary vascular resistance predicts mortality in COPD patients. Eur Respir J. 2021 Aug 26;58(2):2100944. doi: 10.1183/13993003.00944-2021. PMID: 33986032.

Olsson KM, Hoeper MM, Pausch C, Grünig E, Huscher D, Pittrow D, Rosenkranz S, Gall H. Pulmonary vascular resistance predicts mortality in patients with pulmonary hypertension associated with interstitial lung disease: results from the COMPERA registry. Eur Respir J. 2021 Aug 26;58(2):2101483. doi: 10.1183/13993003.01483-2021. PMID: 34385266.

 

作者:刘少飞



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