关注2017EASD：TOSCA IT研究：磺脲与吡格列酮孰优孰劣？
2017-09-10 郭艺芳 郭艺芳心前沿
2017年欧洲糖尿病年会召开在即，此间将公布多项随机化临床试验结果，其中有三项心血管终点试验最值得关注，即ACE研究（阿卡波糖vs安慰剂）、EXSCEL研究（艾塞那肽vs安慰剂）以及TOSCA IT研究（噻唑烷二酮vs磺脲类药物）。这三项研究结果对于进一步了解降糖药物的心血管效应具有重要意义。
其一
2017年欧洲糖尿病年会召开在即，此间将公布多项随机化临床试验结果，其中有三项心血管终点试验最值得关注，即ACE研究（阿卡波糖vs安慰剂）、EXSCEL研究（艾塞那肽vs安慰剂）以及TOSCA IT研究（噻唑烷二酮vs磺脲类药物）。这三项研究结果对于进一步了解降糖药物的心血管效应具有重要意义。
其二
TOSCA IT研究是一项极具学术价值的临床试验。该研究计划纳入3371例50-75岁、病程至少2年、应用二甲双胍单药治疗至少2个月且HbA1c7.0%~9.0%的2型糖尿病患者，在二甲双胍治疗基础上随机加用吡格列酮或磺脲类降糖药（格列本脲、格列齐特、格列美脲）并进行随访。主要终点为由全因死亡率、非致死性心梗、非致死性卒中和计划外血运重建所组成的复合终点。本研究通过头对头比较的方式，探讨吡格列酮与磺脲类药物的心血管效应。
其三
磺脲类药物降糖效果显着，是临床应用最为广泛的口服降糖药物之一。但因为此类药物的低血糖风险以及心血管安全性问题，关于此类药物的争议一直不断，且其临床地位呈逐渐下降趋势。噻唑烷二酮类药物曾经红极一时，但因为“文迪雅事件”而受重创。虽然此类药物的心血管安全性问题已被平反昭雪，其往日雄风已不复存在，但因此类药物独特的作用机制，在糖尿病药物治疗中仍具有无可替代的作用。TOSCA IT研究结果将有助于人们深入了解吡格列酮与磺脲类药物谁更适合作为二甲双胍充分治疗后血糖不能达标的患者的二线药物，对于降糖治疗临床实践具有重要指导价值。
其四
此外，TOSCA IT研究还具有极高的学术价值。大量流行病学研究发现，2型糖尿病是冠心病等ASCVD的危险因素，但需要指出的是，所谓危险因素是指两种疾病之间存在密切关联，这种关联既可能是因果关系（致病因素），也可能只是一种伴随关系（标记物）。目前仍无确切证据证实2型糖尿病是心血管病的致病因素，目前已经完成的UKPDS、ADVANCE、ACCORD、VADT等多项降糖试验均未能证实降低血糖水平能够减少心血管事件的发生。由此而论，2型糖尿病并不具备心血管病致病因素的基本特征（即去除致病因素后可以减少另一种疾病的发生）。虽然EMPA-REG、LEADER、SUSTAIN-6研究分别显示恩格列净、利拉鲁肽或索马鲁肽治疗组较对照组心血管终点事件发生率明显降低，但这些研究中不同药物干预组血糖水平无明显差异，因此临床终点事件发生率的差异与血糖水平的差异无关，不能作为降糖获益的证据。由此而论，2型糖尿病很可能只是心血管病的一种“危险标记（risk marker）”，单纯通过降低血糖并不能对心血管病的病理生理过程产生直接影响，因而不能预防心血管事件的发生。
其五
实际上，综观现有流行病学、遗传学、基础研究以及临床试验结果，我们有理由认为2型糖尿病与心血管病之间属于共生关系，二者之间存在着共同的发病基础——胰岛素抵抗（可能还包括炎症反应、氧化应激等基础）。这就是“共同土壤学说”。如果说胰岛素抵抗是一块有毒的土壤，2型糖尿病与心血管病就是这块土壤上同时生长的两棵毒草。割掉一棵毒草并不会影响另一棵草的生长。基于上述推论，针对胰岛素抵抗这一“共同土壤”进行治疗有可能对2型糖尿病与心血管病同时发挥有效的防治作用。IRIS研究为这一学说提供了有力的证据。该研究发现，与安慰剂组相比，胰岛素抵抗患者应用胰岛素增敏剂吡格列酮治疗可以显着降低卒中与心肌梗死风险。TOSCA IT研究对吡格列酮与磺脲类药物进行了头对头比较。由于磺脲类药物通过促进胰岛素分泌发挥降糖作用，对胰岛素抵抗没有直接影响，因此该研究将成为“共同土壤学说”的一块试金石，其结果很值得期待。
作者：郭艺芳
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