Alzheimer Dementia：APOE ε2对灰质有保护作用

脂蛋白E（APOE）基因是散发性阿尔茨海默病（AD）的主要遗传风险调节因素。携带一个或两个副本的ɛ4等位基因会带来较高的AD风险（等位基因的几率比[OR]：6），而携带ɛ2等位基因会带来较低的AD风险（等位基因的OR：0.38）。

携带至少一个ɛ4等位基因所导致的AD风险增加主要与大脑中较高的淀粉样β（Aβ）负担有关，是以剂量依赖的方式（即ɛ4等位基因的数量）。然而，神经影像学研究显示，ɛ4基因的剂量与较低的脑葡萄糖低代谢和较小的AD相关脑区灰质（GM）体积之间有关系，甚至在认知上没有障碍的个体中也是如此。这些发现表明，ɛ4基因的剂量降低了维持大脑健康的能力。

另一方面，ε2等位基因受到的关注要少得多，可能是由于这种多态性在普通人群中的频率很低（8.4%）。APOEɛ2携带者在非痴呆参与者中具有较低的Aβ负担。然而，多项研究表明，ɛ2等位基因可能通过与Aβ无关的途径降低AD的风险。这些途径之一可能是通过维持整个生命周期的GM体积。在健康的青少年中，没有发现ɛ2和ɛ4携带者之间的差异或这些等位基因的剂量依赖性影响的海马体积。然而，ɛ2等位基因在成年人中的潜在基因剂量效应仍有待描述。以前关于成人的文献只报道了ɛ2携带者和非携带者之间的差异，或针对ε4携带者的差异，都显示了与ε2等位基因相关的较大的GM体积或皮质厚度，在AD敏感区域，如内嗅皮层。

这些结果表明，ɛ2携带者可能有更高的大脑储备，这可能使他们能够更好地应对衰老和病变。与此相呼应的是，有报道称，即使在发展成AD病理（即Aβ和tau）的罕见情况下，ɛ2携带者仍能在较长时间内保持认知上的无损。研究晚期/中期认知无障碍的ɛ2携带者的大脑特性可能会增加我们对与这种保护性等位基因相关的生物机制的理解。重要的是，为了更好地澄清与APOEɛ2等位基因有关的机制，有必要测试它对作为早期退化目标的大脑区域和与认知能力有关的区域的影响。特定区域的变薄，如内丘脑皮层或颞部，已显示出与AD的进展密切相关。

另一方面，其他区域，如前扣带回或颞部，其代谢的维持与认知功能的保存有关。这些事实表明，在研究与AD相关的特征时，这些区域的代谢和容积测量是特别有意义的。

藉此，西班牙Barcelonaβeta Brain Research Center (BBRC)的Gemma Salvado等人，研究APOEɛ2基因型与晚期/中年认知障碍者的大脑形态之间的关系，重点是ɛ2/ɛ2个体和ɛ2等位基因的剂量效应。

主要假设：
(1)APOEε2携带者与已知受AD影响的区域和与成功老化有关的区域的GM体积较大有关，
(2)较高剂量的ε2等位基因与较大的GM体积有关，
(3)这些影响将对GM体积的全球APOE基因型相关的AD风险影响有贡献。

多中心脑磁共振图像（MRIs），来自认知上无障碍的ε2同型者与所有其他APOE基因型的相关混杂物进行匹配（1:1）（n = 223）。ε2基因型组的GM体积与参考组（APOE ε3/ε3）相互比较。

他们发现：携带至少一个ε2等位基因与通常受AD影响的大脑区域和与认知能力相关的区域的GM体积较大有关。

APOE ε2的同型者，而不是APOE ε2的杂合子，在与成功老化有关的区域显示出较大的GM体积。

这个研究的重要意义在于发现了：除了已知的对淀粉样β沉积的抵抗力外，关键脑区较大的GM体积，可能赋予APOE ε2纯合子对AD相关认知衰退的额外保护。

原文出处：
Salvadó G, Ferreira D, Operto G, et al. The protective gene dose effect of the APOE ε2 allele on gray matter volume in cognitively unimpaired individuals. Alzheimer’s & Dementia. Published online December 8, 2021:alz.12487. doi:10.1002/alz.12487