【Blood】ZUMA-7研究探索性分析，代谢肿瘤体积可预测结局

代谢肿瘤体积

对于一线治疗难治后12个月内复发的大B细胞淋巴瘤（LBCL），挽救性免疫化疗序贯大剂量治疗和自体造血干细胞移植曾是标准治疗，而ZUMA-7研究和TRANSFORM研究证实CD19 CAR-T优于移植。ZUMA-7研究评估的是axicabtagene ciloleucel (axi-cel) 。

高肿瘤负荷是LBCL的独立危险因素，其测量已从使用临床检查、胸片和淋巴造影评估最大肿瘤尺寸，发展到结合PET和CT来确定淋巴结和结外部位的总肿瘤体积。但目前还没有标准程序来量化淋巴瘤中的肿瘤负荷。尽管SPD广泛用于评估LBCL中的肿瘤负荷，但这种基于CT的方法无法解释不可测量的病灶或代谢活动。在[¹⁸F]氟-D-葡萄糖(FDG)摄取淋巴瘤中，2-脱氧-2-FDG PET-CT可实现代谢活性组织的精确解剖定位，是分期和反应评估的金标准，并已成为测量肿瘤负荷的基础。

基于FDG PET-CT评估代谢肿瘤体积(MTV)的肿瘤负荷是很有希望的LBCL预后指标。虽然仍需要标准的方法来量化不同肿瘤和治疗类型的MTV，但在接受标准一线免疫化疗或铂类挽救性化疗的LBCL患者中，较高的治疗前MTV均预示着更短的无进展生存期(PFS)和总生存期（OS）。基于此，Frederick L. Locke教授等对ZUMA-7研究中接受axi-cel或标准治疗的患者的基线全身MTV与临床结局之间的关系进行了探索性分析，近日发表于《Blood》。

本文要点

1、MTV影响两组二线治疗的结局，且axi-cel较标准治疗可改善EFS和PFS，与MTV无关

2、基线MTV与axi-cel治疗后≥3级CRS和神经事件相关。

研究结果

在ZUMA-7研究随机分配的359例患者中，340例(axi-cell组n=175;标准治疗组n=165)可评估MTV(有基线和1次基线后扫描)。所有随机患者的中位随访时间为24.9个月。基线时MTV的中位数为231.07mL，且两组相似(表1)。年龄<65岁的患者与年龄≥65岁的患者、LDH升高的患者与正常的患者相比，中位MTV明显更高。低MTV和高MTV分别定义为MTV≤中位数和>中位数。

MTV与SPD (Spearman相关系数为0.522;图2A)与LDH (Spearman相关，0.450；图2B) 均呈中等相关。

axi-cel组的EFS优于标准治疗组，不管是在高MTV患者(HR=0.417)还是低MTV患者(HR=0.421)中。在axi-cel组，高MTV组的EFS在数值上短于低MTV组(HR=1.448)；在标准治疗组，高MTV患者的EFS显著较短(HR=1.486)。axi-cel组的PFS优于标准治疗组，不管是在高MTV患者(HR=0.523)还是低MTV患者(HR=0.501)中。axi-cel组中高MTV组的PFS短于低MTV组(HR=1.660)，标准治疗组同样如此(HR=1.635)。

连续变量分析表明，在log2量表上MTV增加1个单位(相当于原始量表上MTV增加一倍)导致axi-cel组EFS事件风险增加10% (P=0.02)，标准治疗组增加14% (P=0.01)。PFS中也观察到类似的趋势。

axi-cel反应者和无反应者的中位基线MTV相似(228.66 mL vs 233.11 mL；图4A)，标准治疗反应者和无反应者的中位MTV也无统计学差异(219.32 mL vs 320.34 mL)。在axi-cel和标准治疗组，数据截止时处于持续缓解的患者的中位MTV均低于其他组(axi-cel：163.05 mL vs 322.82 mL；标准治疗组：139.48 mL vs 305.98 mL；图4B)。CR患者的中位MTV也低于非CR患者，包括axi-cel组 (199.95 mL vs 322.82 mL；P=0.02)和标准治疗组(192.86 mL vs 296.24 mL；P=0.01)。与此一致，逻辑回归分析显示，CR率与基线MTV呈显著负相关，包括axi-cel组(P=0.01)和标准治疗组(P=0.02)。

在axi-cel组，发生≥3级神经事件的患者的中位MTV高于发生1/ 2级或无神经事件的患者(320.93 mL vs 195.46 m；图5A)；发生≥3级CRS的患者的中位MTV也高于发生1/2级或无CRS的患者(582.93 mL vs 205.73 mL；图5B)。标准治疗组未观察到MTV与神经系统事件之间的关联，也未报道CRS。

总结

3期ZUMA-7研究纳入一线化疗免疫治疗后12个月内复发或难治的LBCL患者，按1:1的比例随机分配至axi-cel组或标准治疗组(2-3个周期的化学免疫治疗，然后缓解患者进行大剂量化疗和自体干细胞移植)。本次探索性分析首次在大型随机研究的R/R LBCL患者中评估基线MTV(分为低[≤中位数]和高[>中位数])与临床结局之间的关系。在高和低MTV亚组中，axi-cel治疗与标准治疗相比，无事件生存期(EFS)和无进展生存期(PFS)均更优。高MTV患者的EFS(与低MTV患者相比)在axi-cel组数值较短，在标准治疗中则显著较短；在axi-cel组和标准治疗组，高MTV组患者的PFS短于低MTV组，且数据截止时持续缓解患者的中位MTV低于其他组。接受axi-cel治疗的患者中，≥3级神经系统事件/细胞因子释放综合征患者的中位MTV分别高于1/2级或无神经系统事件/CRS的患者。

总的来说，基线MTV≤中位数与接受axi-cel或标准治疗的二线LBCL患者的临床结局更好相关，基线MTV可区分哪些R/R LBCL患者从二线治疗中获益更多。MTV也与CAR-T细胞相关毒性的严重程度呈正相关。虽然仍需要标准化MTV评估以促进其更广泛的临床应用，但使用高MTV来识别预后不良的患者，或可为治疗计划和监测提供信息，并可能促使治疗的早期改变。

参考文献

Locke FL ,et al.Axicabtagene ciloleucel vs standard of care in second-line large B-cell lymphoma: outcomes by metabolic tumor volume.Blood . 2024 Jun 13;143(24):2464-2473. doi: 10.1182/blood.2023021620.