Circulation:在缺失CETP的情况下,ADCY9失活可抵抗动脉粥样硬化

2018-10-24 MedSci MedSci原创

药物基因组学研究表明ADCY9基因型决定了CETP(胆甾醇酯转移蛋白)抑制剂达塞曲匹对心血管事件和动脉粥样硬化成像的影响。ADCY9和CETP活性相互作用的潜在机制尚未明确。研究人员采用进行或不进行CETP基因改造(CETPtgAdcy9Gt/Gt和CETPtgAdcy9WT)的Adcy9失活型(Adcy9Gt/Gt)和野生型(WT)小鼠进行动脉粥样硬化试验,予以注射表达功能获得性突变PCSK9(

药物基因组学研究表明ADCY9基因型决定了CETP(胆甾醇酯转移蛋白)抑制剂达塞曲匹对血管事件和动脉粥样硬化成像的影响。ADCY9和CETP活性相互作用的潜在机制尚未明确。

研究人员采用进行或不进行CETP基因改造(CETPtgAdcy9Gt/Gt和CETPtgAdcy9WT)的Adcy9失活型(Adcy9Gt/Gt)和野生型(WT)小鼠进行动脉粥样硬化试验,予以注射表达功能获得性突变PCSK9(9型枯草杆菌蛋白酶/Kexin样前蛋白转化酶)的AAV8(腺相关病毒血清型8),并予以0.75%胆固醇饮食喂养16周。

与WT小鼠相比,Adcy9Gt/Gt小鼠动脉粥样硬化减少65%(p<0.01),斑块中CD68阳性巨噬细胞聚集和增殖也均减少(p<0.05),而且股动脉内皮依赖性血管舒张提高(p<0.01)。选择性药物阻断显示,NO、环氧化酶和内皮依赖性超极化通路均可促进Adcy9Gt/Gt小鼠血管舒张(p<0.01)。Adcy9Gt/Gt小鼠的动脉内皮细胞,相比WT小鼠的,可显著降低脾细胞的粘附性(p<0.05)。Adcy9Gt/Gt小鼠体重增加比胆固醇饮食的WT增加的多;这一点与全身脂肪组织量增加有关(p<0.01)。与WT小鼠相比,Adcy9Gt/Gt小鼠的喂养效率提高(P<0.01),同时心脏RR间隔延长(P<0.05),夜间心率变异性增加(p=0.0572)。在CETPtgAdcy9Gt/Gt小鼠中,Adcy9失活所诱导的对动脉粥样硬化、内皮功能、体重增加、脂肪组织体积和饲料效率的影响均消失(p>0.05)。

Adcy9失活可抵抗动脉粥样硬化,但只发生在CETP活性缺失的情况下。该抗动脉粥样硬化效应可能是由于动脉壁中巨噬细胞聚集、增殖减少以及内皮功能和自主张力增强所导致的。


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