Adv Sci:空军军医大学边惠洁/朱平/陈若/上海大学陈亮揭示了非小细胞肺癌的潜在治疗新策略
2024-06-20 iNature iNature
该研究表明CD147在Lys148位点的二甲基化被确定为非小细胞肺癌中一种常见的翻译后修饰,它与非小细胞肺癌患者,特别是疾病晚期患者不令人满意的生存结果显著相关。
免疫抑制是非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤进展的主要标志。CD147是一种重要的致瘤因子,与非小细胞肺癌的免疫抑制密切相关。然而,CD147二甲基化在免疫抑制肿瘤微环境(TME)中的作用尚不清楚。
2024年6月14日,空军军医大学边惠洁、朱平、陈若及上海大学陈亮共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“CD147-K148me2-Driven Tumor Cell-Macrophage Crosstalk Provokes NSCLC Immunosuppression via the CCL5/CCR5 Axis”的研究论文,该研究表明CD147在Lys148位点(CD147- K148me2)的二甲基化被确定为非小细胞肺癌中一种常见的翻译后修饰(PTM),它与非小细胞肺癌患者,特别是疾病晚期患者不令人满意的生存结果显著相关。甲基转移酶NSD2催化CD147生成CD147-K148me2。进一步分析表明,CD147-K148me2重建免疫抑制性TME,促进NSCLC进展。
在机制上,这种修饰促进了亲环蛋白A (CyPA)与CD147之间的相互作用,进而通过激活p38-ZBTB32信号通路增加CCL5基因转录,导致非小细胞肺癌细胞源性CCL5分泌增加。随后,CD147-K148me2介导的CCL5上调通过肿瘤细胞与巨噬细胞之间的CCL5/CCR5轴依赖性细胞间串扰促进了M2样肿瘤相关巨噬细胞(TAM)在NSCLC组织中的浸润,该过程可通过靶向抗体12C8阻断CD147-K148me2抑制。总之,该研究揭示了CD147-K148me2驱动的细胞间串扰在NSCLC免疫抑制发展中的作用,并为PTMs靶向NSCLC治疗提供了潜在的介入策略。
作为一种常见的翻译后修饰(PTM),蛋白质甲基化,包括组蛋白和非组蛋白甲基化,通过调节蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-DNA相互作用、蛋白质亚细胞定位和蛋白质稳定性对肿瘤进展具有关键作用,并与M2-TAM介导的免疫抑制性TME重塑密切相关。对于组蛋白,H3K4三甲基化通过激活CCL2转录增加肿瘤细胞源性CCL2的分泌,从而促进M2-TAM的募集和激活,导致膀胱癌的淋巴转移。
G9A介导的H3K9二甲基化抑制胶质瘤干细胞中Fbxw7的转录,随后通过增加TME中M2-TAM的浸润来促进免疫抑制。此外,非组蛋白甲基化参与了M2-TAM介导的免疫抑制。例如,甲基转移酶SETDB1介导的MCT1三甲基化维持MCT1稳定,进而促进结直肠癌中肿瘤糖酵解和TAM的M2样极化,从而有助于肿瘤免疫抑制。这些研究表明,异常甲基化通过调节肿瘤细胞-巨噬细胞细胞间串扰加剧免疫抑制性TME,提示靶向TME中的甲基化或甲基转移酶可能是一种治疗肿瘤的策略。
许多研究证实肿瘤相关抗原CD147在各种肿瘤中高表达,并通过各种生物学过程促进肿瘤进展。随着CD147在肿瘤进展中的作用被进一步阐明,CD147的PTMs因其多样性和异质性被广泛研究。其中,二甲基化是CD147较为常见的PTM,存在于多个赖氨酸残基上。甲基转移酶KMT5A催化CD147-K234的二甲基化在非小细胞肺癌(NSCLC)中高表达,通过增强CD147与MCT4的相互作用,驱动肿瘤糖酵解和乳酸输出,促进肿瘤进展。然而,与癌旁组织相比,SETDB1-介导的CD147-K71二甲基化在NSCLC中显著降低,增加了肿瘤细胞对化疗诱导的凋亡的敏感性。这些研究表明,CD147的不同二甲基化在介导肿瘤进展中具有不同的生物学功能。然而,CD147二甲基化驱动M2-TAM介导的肿瘤免疫抑制的确切机制尚不清楚。
CD147-K148me2介导的CCL5分泌参与ZBTB32的调控(图源自Advanced Science )
该研究发现甲基转移酶NSD2介导的CD147在Lys148 (CD147-K148me2)处的二甲基化在NSCLC组织中明显大于癌旁组织。这种靶向修饰通过CyPA-CD147-p38-ZBTB32信号通路增加非小细胞肺癌细胞源性CCL5的分泌,从而通过CCL5/CCR5轴依赖性肿瘤细胞-巨噬细胞串扰促进非小细胞肺癌的免疫抑制。该研究证明了CD147二甲基化对免疫抑制性TME形成的积极作用,并为靶向PTMs的非小细胞肺癌治疗方案提供了一种有希望的介入策略。
原文链接:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202400611
作者:iNature
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