华西皮肤论坛2022 丨肖风丽教授：特应性皮炎的遗传研究进展

特异性皮炎是一种慢性复发性炎症性瘙痒性皮肤病，多见于儿童和青少年；易伴发哮喘、过敏性鼻炎、血清IgE增高等。AD发病机制不确切，是一种多基因病遗传病，由遗传因素与环境因素等多种因素相互作用并通过免疫异常和皮肤屏障作用导致的结果。

在2022年第五届华西皮肤论坛上，来自安徽医科大学附属第一医院皮肤性病科的 肖风丽 教授做了题为《特应性皮炎的遗传研究进展》的报告，梅斯医学整理如下：

一、特应性皮炎的遗传研究进展

特异性皮炎（atopic dermatitis, AD ）是一种复杂疾病，遗传研究方法包括遗传流行病学研究，早期以家系为基础的连锁分析、候选基因研究等，随着遗传技术进步，开始使用全基因组关联分析研究、全外显子测序及单细胞测序等技术。

1.遗传流行病学研究：儿童AD患病几率受父母患特应性疾病史影响，当一方父母或者双方父母患特异性疾病时，AD发病风险明显增加；双生子研究显示同卵双胞胎的患病风险是一般人群的7倍，而异卵双胞胎是正常人的3倍，提示了遗传在AD中的作用。

2.全基因组连锁分析：早年通过该方法发现了AD的8个遗传位点，被OMIM收录。

3.候选基因：早期由于受生物技术限制，不能大规模测序，选用可能和AD相关的候选基因方法进行分析，验证了皮肤表皮屏障基因、先天免疫基因以及细胞因子等相关基因与AD相关。

4.全基因关联分析（GWAS）：GWAS基于HapMap发现了tagSNPs位点，利用芯片对所有tagSNPs进行基因分型，在病例-对照人群间比较SNPs等位基因频率，有差异的位点进行独立人群的验证，最终找到 与疾病相关的位点。2005 年第一篇GWAS研究黄斑变性发表，之后用于其他复杂疾病研究。在2009年发表首个AD-GWAS研究，发现了C11orf30下游的一个位点与AD相关。至今GWAS共发现AD的297个风险位点，涉及100个以上的候选基因，其中有70个以上基因至少在一项研究中被证实。

5.全外显子测序：测序技术发展极大促进遗传疾病的研究，全外显子测序技术应用，揭示了很多单基因遗传疾病的致病基因，在复杂疾病方面发现很多易感基因，同时发现一些与药物、药效相关的基因位点。全外显子测序发现疾病变异在编码区，而GWAS发现的位点主要非编码区。该方法发现了很多和AD相关的功能性突变位点/基因。

6.单细胞测序：单细胞测序是指获取单个细胞的遗传信息的测序技术，即对单个细胞水平上，对基因组或转录组进行提取扩增和高通量测序分析。近3年的研究成果发现，单细胞测序发现了很多和AD相关的一些功能性基因。

7.表观遗传研究：在AD的背景下，表观遗传主要调控机制是DNA甲基化、组蛋白的修饰以及miRNA表达。表观遗传的变化在T淋巴细胞亚群的分化中发挥着重要的作用,包括TH细胞亚群分化过程中观察到染色质表观遗传变化。

总结：目前AD发病机制相关的主要基因组：表皮屏障基因、先天性免疫机制的基因、适应免疫机制的基因、角质形成细胞产生的报警蛋白编码基因、DNA甲基化调节基因等，这些研究为生物制剂、小分子药物开发奠定了坚实基础。

二、 本团队的AD遗传研究工作

我们团队长期开展了AD的遗传研究，并开展了国内国际合作，主要开展了以下工作，并取得大量研究成果，总结如下：

1.进行大样本AD流行病学调查，发现流行病学特征：早期组建了全国AD的研究写作网，收集了大量的AD样本，对AD流行规律进行了总结，对于指导和预防AD起到重要作用。

2.首次开展中国AD-GWAS，发现了两个新的易感区域：首次开展中国AD-GWAS，发现了两个新的易感区域：5q22.1 （TMEM232/SLC25A46）和10q21.2（ TNFRSF6B/ZGPAT）。之后5q22.1区域被日本人群AD-GWAS所验证。

3. TMEM232在AD中的功能研究：通过5q22.1区域精细定位和单倍型分析，发现TMEM232基因为AD易感基因，该基因为功能未知基因，通过细胞实验和基因敲除小鼠实验发现TMEM232参与炎症调节，TMEM232在AD皮损表皮上调，形成TMEM232-IL-4恶性循环，使AD持续存在。局部应用TMEM232特异性siRNA可改善MC903诱导的AD样病变，可能成为AD治疗的潜在靶点。

4.AD-GWAS的后续研究：在挖掘前期AD-GWAS数据基础上并进行验证，新发现了10q21.2位点与AD相关。

5.GWAS发现中国AD新的易感基因/位点和基因间交互作用：FLG、TNFRSF6B/ZGPAT、PRKAG2和TMEM232/SLC25A46这四种遗传变异相互作用提示了AD的易感性，并强调了在中国汉族人群的AD病因学中的遗传变异相互作用。

6.发现不同种族间存在遗传异质性：首次证实日本GWAS研究中部分AD易感基因位点3q13.2 (CCDC80)、11q13.5(C11orf30)、llp15.4（OR10A3/NLRP10）与中国汉族人AD发病相关。提示不同种族之间存在遗传异质性，拓展了中国汉族人AD易感基因谱。

7.AD和其他的过敏性疾病或免疫性疾病有共同遗传背景：研究发现14q11.2位点rs4982958基因变异与中国汉族人变应性鼻炎相关。既往研究表明UBASH3A基因多态性与多种自身免疫性疾病的易感性相关。TagMan基因分型分析和基因分型验证发现UBASH3A位点的SNP rs18935925与AD相关。提示了AD与其他过敏/免疫疾病有共存机制。

8.发现AD与皮肤屏障相关基因与表型相关性：先前研究发现FLG、 rs2393903 10q21.2(ZNF365)、rs6010620、20q13.33(TNFRSF6B/ZGPAT)与AD发病相关。进一步研究发现ZNF365（rs2393903）和RTEL1（rs6010620）分别对哮喘AD和散发性AD具有保护作用。

总结：本研究团队首次在国际和国内各分别报道6个和7个AD的易感基因/位点。本团队参与4项国际合作发现17个易感基因/位点。

随着遗传学技术发展，AD遗传研究逐步深入，发现了在先天免疫、适应性免疫、皮肤屏障等相关基因，这些研究积极推动了AD的机制研究，为药物的研发奠定了坚实的基础。本团队积极开展AD遗产研究，并进行国际合作，发现了一批新的易感基因和位点，将在基因功能及发病机制方面开展深入研究。

来源：2022年华西皮肤论坛肖风丽教授报告

文字整理：Shirley、何程