Mol Cancer:郑州大学田鑫/阚全程等发现EGFR突变非小细胞肺癌中对吉非替尼耐药性的潜在机理

2023-05-14 iNature iNature

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RNA5-甲基胞嘧啶(m5C)修饰在各种肿瘤的发病机制中起着至关重要的作用。然而,RNA-m5C修饰在肿瘤耐药性中的作用和分子机制尚不清楚。

2023年5月9日,郑州大学田鑫、阚全程及中国科学院北京基因组研究所杨运桂共同通讯在Molecular Cancer在线发表题为“Aberrant m5C hypermethylation mediates intrinsic resistance to gefitinib through  NSUN2/YBX1/QSOX1 axis in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer”的研究论文,该研究表明异常的m5C超甲基化通过NSUN2 / YBX1 / QSOX1轴介导EGFR突变非小细胞肺癌中对吉非替尼的内在耐药性。

RNA-m5C超甲基化和NSUN2与EGFR-TKIs的内在抗性显著相关。NSUN2的过表达导致吉非替尼耐药性和肿瘤复发,而NSUN2基因抑制导致肿瘤消退,并在体外和体内克服了对吉非替尼耐药性。综合RNAseq和m5C-BisSeq分析确定静止素Q6硫基氧化酶1(QSOX1)是m5C异常修饰的潜在靶点。NSUN2甲基化了QSOX1编码序列区,导致QSOX1通过m5C“阅读器”Y-框结合蛋白1(YBX1)的翻译增强。

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EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)的固有和获得性耐药性是EGFR-突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者治疗失败的主要原因。EGFR-TKIs获得性耐药的分子机制已被很好地阐明,包括二次T790M突变(50-60%)、MET扩增(5-22%)、HER2扩增(~12%)和转化为小细胞肺癌(SCLC)(3-10%)。然而,EGFR-TKIs内在耐药性的机制在很大程度上仍然未知。尽管EGFR外显子20插入突变、BIM缺失多态性和MDM2扩增已被确定为某些情况下对EGFR TKIs产生内在耐药性的原因,但实际的分子机制似乎要复杂得多,急需解决以改善患者预后。

5-甲基胞嘧啶(m5C)是哺乳动物mRNA转录后的关键修饰。它由NOP2/Sun结构域(NSUN)RNA甲基转移酶或DNA甲基转移酶2(DNMT2)催化,并可被四甲基胞嘧啶双加氧酶2(TET2)脱甲基。Aly/REF输出因子(ALYREF)识别m5C修饰的mRNA以促进mRNA核输出,而YBX1直接与m5C甲基化的mRNA结合以稳定mRNA。最近,据报道,m5C异常修饰与膀胱癌症、胃癌和食管鳞癌的发病和发展有关。

然而,很少有人关注RNA m5C修饰在肿瘤耐药性中的作用及其机制。另一种RNA甲基化修饰,N6-甲基腺苷(m6A),据报道与获得性抵抗不同的癌症治疗有关。基于以上所有信息,研究人员猜测携带EGFR激活突变的NSCLC患者在EGFR-TKIs治疗后会产生异常的m5C甲基化,导致对EGFR-TKI的内在耐药性。

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机理模式图(图源自Molecular Cancer 

该研究报道了异常的m5C超甲基化通过靶向NSCLC中的QSOX1赋予吉非替尼固有的耐药性。RNA m5C“写入器”NSUN2以m5C-YBX1依赖的方式调节QSOX1 mRNA翻译。NSUN2-YBX1-QSOX1途径的遗传沉默克服了非小细胞肺癌中固有的吉非替尼耐药性。因此,该研究揭示了一种以前未被识别的NSUN2-YBX1-QSOX1信号轴在EGFR-TKIs内在耐药性的NSCLC患者的预后和治疗中的作用。

 

原文链接:

https://doi.org/10.1186/s12943-023-01780-4

作者:iNature



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  1. 2023-05-14 ms5000000159272953

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