Lancet Oncol：围手术期大剂量甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素和顺铂治疗肌层浸润性膀胱癌（VESPER）：一项开放标签、随机、3期研究中5年的生存终点

肌层浸润性膀胱癌的标准治疗包括新辅助化疗和根治性膀胱切除术，但最佳化疗方案仍有争议。过去十年的回顾性研究或早期前瞻性研究报道了dd-MVAC和GC的疗效，但没有随机对照试验。近期发表在《The Lancet Oncology》上的一篇文章报道了一项名为VESPER的III期随机对照研究，旨在比较密集型甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂(dd-MVAC)与吉西他滨和顺铂(GC)在肌层浸润性膀胱癌患者围手术期化疗中的疗效。

方法：该试验设计为开放标签、随机对照III期试验。入组对象为18-80岁肌层浸润性膀胱癌患者。患者被随机分为dd-MVAC组（每2周1个周期，共6个周期）和GC组（每3周1个周期，共4个周期）。主要研究终点为3年无进展生存率，次要终点包括化疗毒性、病理反应率、总生存率、膀胱癌特异性生存期等。该研究报道的是5年随访期的总生存率和无进展生存率。

1.人群和基线特征

研究对象为肌层浸润性膀胱癌患者，年龄在18-80岁之间。总体人群：500例患者，其中90%为男性，中位年龄63岁。新辅助化疗亚组：437例患者，占89%，其中男性占90%，中位年龄63岁。辅助化疗亚组：56例患者，占11%，其中男性占87%，中位年龄61岁。dd-MVAC组和GC组在人口统计学和临床特征上分布相似。根据T、N、M分期，患者的临床T分期在T2-T4a之间，N分期为N0，M分期为M0。入组标准包括初发膀胱癌、病理证实为肌层浸润性尿路上皮癌，以及未接受过化疗的患者。入组对象被随机分配到dd-MVAC组或GC组。由于该研究入组的是初治膀胱癌患者，而非晚期膀胱癌，因此对新辅助化疗的效果进行了研究。

2.疗效分析

VESPER试验中，dd-MVAC组和GC组的3年PFS无显著差异。在围手术期整体人群中，HRstrat为0.78 (95% CI 0.59-1.02)。在围手术期整体人群中，dd-MVAC组和GC组的5年OS无显著差异，HRstrat为0.79 (95% CI 0.59-1.05)。dd-MVAC组与GC组相比，5年因膀胱癌死亡累积发病率较低(27% vs 40%, HRstrat 0.61, 95% CI 0.45-0.84)。在术前化疗亚组中，dd-MVAC组与GC组相比，5年OS改善(66% vs 57%, HR 0.71, 95% CI 0.52-0.97)，5年因膀胱癌死亡累积发病率也较低(24% vs 38%, HR 0.55, 95% CI 0.39-0.78)。在术后化疗亚组中，由于样本量较小，两组的疗效差异未达到统计学显著水平。在围手术期整体人群中，dd-MVAC组和GC组的5年PFS无显著差异，HRstrat为0.78 (95% CI 0.59-1.02)。在术前化疗亚组中，dd-MVAC组的5年PFS优于GC组，HR为0.74 (95% CI 0.55-0.99)。

3.安全性分析

在dd-MVAC组中，出现了4例死亡病例，均为化疗毒性相关。其中3例死亡原因为突然死亡、肺栓塞和脓毒症。在GC组中，也出现了1例死亡病例，原因为突然死亡。DD-MVAC组化疗毒性较重，包括乏力、贫血、发热性中性粒细胞减少、胃肠道反应等，但90%以上患者完成了dd-MVAC方案。GC组化疗毒性较轻。术后并发症两组相当，DD-MVAC组为7%，GC组为10%。肾功能损害导致化疗剂量减少。肌层浸润性膀胱癌化疗毒性仍然存在，需要进一步优化化疗方案。

结论

在围手术期总体人群中，两组的总生存率相当，而dd-MVAC组无进展生存期较长。在新辅助化疗亚组中，dd-MVAC组的总生存率和无进展生存期均优于GC组。在辅助化疗亚组中，由于样本量较小，两组的疗效差异未达到统计学显著水平。死亡原因主要为膀胱癌进展，其他原因包括心血管事件、化疗毒性等。dd-MVAC组化疗毒性较重，但可接受。该研究支持dd-MVAC方案作为新辅助化疗，但对辅助化疗的疗效仍需进一步研究。化疗毒性仍然需要优化。

原始出处

Pfister C, et al. 2023. Perioperative dose-dense methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in muscle-invasive bladder cancer (VESPER): survival endpoints at 5 years in an open-label, randomised, phase 3 study. The Lancet Oncology.