Br J Dermatol：热休克蛋白90抑制是否是银屑病的相关治疗策略？

近几十年来，几种靶向疗法--生物制剂和小分子--已经成功开发并被批准用于治疗中到重度寻常型银屑病。这种快速的发展是由令人信服的证据推动的，这些证据表明，关键的炎症效应细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF)-a和IL-23-IL-17家族轴的主要致病作用。在肿瘤坏死因子-a和白介素-17驱动的炎症途径的关键调节因子中，热休克蛋白(HSP)90是一种在生理和癌症中发挥重要作用的蛋白质。

在这一期的《英国医学杂志》上，Bregnhøj等人报告结果来自一项概念验证，Ib期研究，调查了新型HSP90抑制剂RGRN-305在11名斑块型银屑病患者中的安全性和有效性，为期12周。尽管RGRN-305主要是为癌症开发的，但在一名患者的银屑病缓解和异种移植小鼠模型中缓解银屑病样炎症的偶然观察为这项研究提供了理论基础。口服两种剂量(每天250毫克和500毫克)，在11名患者中有6名患者在12周时与基线相比，银屑病面积和严重指数的≥改善了50%(范围为71-94%)，没有明显的剂量效应。

作者还利用微阵列进行了皮肤转录组分析，结果显示，在临床应答者中，具有病理生理意义的炎性转录产物(包括IL36G和CXCL8)早期和持续减少，并延迟下调IL23/STAT3驱动的活动。然而，HSP90的影响可能更广泛，显然超出了角质形成细胞的范围。在对THP-1单核细胞系的体外研究中，HSP90的抑制被证明通过改变NLRP3炎症小体来减少肾下垂，这是一种细胞死亡的致炎模式。

据报道，NLRP3基因多态会增加瑞典人患银屑病的风险，但NLRP3炎症体在人类银屑病中起中心作用的证据仍然缺乏。因此，补充研究表明RGRN-305减轻角质形成细胞中由肿瘤坏死因子-α和白介素17驱动的炎症转录，并评估其改变不同细胞亚型中NLRP3炎症小体的能力将是有趣的。由于转录组研究无法准确研究这一靶点，这类研究可能会为其他免疫介导的皮肤病开辟新的前景。然而，与抑制HSP90相关的安全问题不应被忽视，因为它们具有广泛的生理功能，符合其多种蛋白质-蛋白质相互作用。同样，Bregnhøj等人报告的不良事件也是如此。在他们的研究中，这听起来像是一个警告，在接受较高剂量的五名患者中，有四人报告出现了湿疹样皮疹，而在较低剂量组中只观察到了轻微的不良反应。

综上所述，这些结果仍然预示着治疗银屑病的一种新模式。目前尚不清楚HSP90抑制剂是否会填补银屑病更广泛、更多样化的口服和生物治疗方法的剩余空白。然而，随着精准医学方法的发展，毫无疑问，创新的靶向药物开发在银屑病中仍有未来，新的相关作用模式将不断涌现。

文献来源：Bachelez H,Is heat shock protein 90 inhibition a relevant treatment strategy for psoriasis?Br J Dermatol 2022 05;186(5)