Nat Commun：GSK3008348：肺纤维化的下一个良药？
2020-09-18 xiaozeng MedSci原创
纤维化是多种疾病发病和致死的主要原因。受伤或长期炎症反应后伤口的异常愈合会导致纤维化的发生。特发性肺纤维化（IPF）是特发性间质性肺炎中最常见的疾病，IPF的药理学治疗手段有限，目前国际上批准的药物吡
纤维化是多种疾病发病和致死的主要原因。受伤或长期炎症反应后伤口的异常愈合会导致纤维化的发生。特发性肺纤维化（IPF）是特发性间质性肺炎中最常见的疾病，IPF的药理学治疗手段有限，目前国际上批准的药物吡非尼酮（pirfenidone）和尼达尼布（nintedanib）仅能延缓IPF的发展，而并不能阻止或逆转病程。
整合素αvβ6在促纤维化调控因子TGF-β的激活过程中起着至关重要的作用。既往研究显示，IPF患者中的αvβ6的表达水平上调，说明该整合素不仅可作为潜在生物标志物，而且还可能是潜在的治疗靶标。
GSK3008348的结构、溶解度和药代动力学特性
该研究鉴定了一种临床候选药物：GSK3008348，是一种选择性小分子αvβ6 RGD模拟物，并通过一系列疾病相关临床前实验分析该药物的效果。研究人员发现，在人IPF肺中GSK3008348与αvβ6具有高亲和力，并能够降低下游促纤维化TGF-β信号至正常水平。
GSK3008348治疗对肺部胶原的影响
在肺上皮细胞中，GSK3008348可诱导整合素αvβ6的快速内化和溶酶体途径降解。在博来霉素诱导肺纤维化模型中，GSK3008348通过结合αvβ6，对TGFβ信号转导通路进行长期抑制作用，并减少肺部胶原沉积和血清中C3M（IPF相关标志物）的水平。
综上，该研究结果揭示了GSK3008348或可成为纤维化疾病的一个潜在治疗药物。
原始出处：
John, A.E., Graves, R.H., Pun, K.T. et al. Translational pharmacology of an inhaled small molecule αvβ6 integrin inhibitor for idiopathic pulmonary fibrosis. Nat Commun 11, 4659 (16 September 2020).
作者：xiaozeng
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