Nat Neurosci：以毒攻毒，致命的炭疽毒素可用于消除疼痛

伤害性感受器是一组特异性感觉神经元，能提醒我们注意有害的环境变化或刺激，比如极端温度或压力。他们的信号在脑内被翻译成痛感。伤害性感受器还能直接或通过细菌产生的毒素感知特定类型的致病菌。但是，为了避免被发现，一些细菌会释放能阻断疼痛信号的物质。

急性及慢性疼痛长期以来困扰着许多成年人的生活。由于大脑对疼痛的调控机制异常复杂，对疼痛的诊断缺少有效的客观依据，进而导致现在阿片类止痛药物的泛滥。阿片类药物虽然是目前最有效的止痛药，但它们有着严重的副作用——它们能够重塑大脑奖励系统，因而具有很强的成瘾性，而且它们还有抑制呼吸的能力，从而危及生命。

因此，开发不会上瘾，且能够有效减轻疼痛的非阿片类止痛药物，具有非常大且非常迫切的临床需求。

2021年12月20日，哈佛医学院丘明诚（Isaac Chiu）等人在 Nature Neuroscience 期刊发表了题为：Anthrax toxins regulate pain signaling and can deliver molecular cargoes into ANTXR2+ DRG sensory neurons 的研究论文。

该研究显示，可怕的致命菌炭疽杆菌（Bacillus anthracis）具有意想不到的益处：其释放的炭疽毒素可缓解动物的多种疼痛。这表明炭疽毒素或许可作为一种新的潜在镇痛疗法。

炭疽杆菌，是一种高度致命性细菌，具有很高的传染性。感染人类后，会导致皮肤坏死、溃疡、焦痂和周围组织广泛水肿及毒血症症状，偶可引致肺、肠和脑膜的急性感染，并可伴发败血症。炭疽杆菌可以形成孢子结构，因此具备在自然界长期生存的能力。

2001年9月18日，美国发生了轰动世界的生物恐怖袭击，美国陆军传染病医学研究所的工作人员 Bruce Edwards Ivins 把含有炭疽杆菌的信封寄给数个新闻媒体办公室以及两名民主党参议员，这个事件导致5人死亡，17人被感染。

丘明诚等人发现，小鼠和人体脊髓旁的特异性感觉神经元——背根神经节细胞——表达的受体能与炭疽毒素结合。此外，用水肿毒素（一种炭疽毒素）处理小鼠，能降低小鼠对疼痛刺激的敏感度，这些刺激包括热量或针刺。这种效应需要依赖能表达炭疽受体的感觉神经元。虽然水肿毒素减少疼痛信号转导的确切机制仍有待明确，但水肿毒素被发现能阻断小鼠和人类干细胞模型中感觉神经元之间的信号转导。

此外，这些发现也提出了另外一个有趣的问题：从进化的角度来看，为什么微生物会消除疼痛？

丘明诚认为，一种可能的解释是，微生物已经发展出与宿主相互作用的方式，以促进它们自己的传播和生存。对于炭疽杆菌来说，它们通过阻止宿主感知疼痛的能力，从而不让宿主感知到细菌感染的存在。

作者认为，对炭疽毒素衍生物与疼痛受体间相互作用的这一认知或能推动新研究工具的开发和镇痛药物的改良。

最后，研究团队强调，这项研究是实验性的，仍然需要在更多的动物研究中进行测试以确定安全性，才能最终在人类中进行研究。

此外，在2019年10月，美国普渡大学的研究人员在 International Journal of Cancer 杂志上发表的研究论文显示，将炭疽毒素作为活性成分，与一种生长因子结合在一起制成新型药物制剂，可在短短三分钟内实现药物靶向杀灭膀胱癌细胞的作用效果。

该论文作者Claudio Aguilar教授对此解释到：人的膀胱组织具有特殊的保护层，该保护层可以保护正常细胞不受炭疽混合物的“攻击”，而不保护肿瘤与癌细胞躲过“此劫”。因此，这种创新的方法可以在不损伤患者膀胱里正常细胞的前提下有效杀死膀胱癌细胞。

原始出处：

Yang， N.J.， Isensee， J.， Neel， D.V. et al. Anthrax toxins regulate pain signaling and can deliver molecular cargoes into ANTXR2+ DRG sensory neurons. Nat Neurosci (2021). https：//doi.org/10.1038/s41593-021-00973-8.