哈佛医学院团队发现新冠特效药Paxlovid反而助力新冠病毒反弹！

福奇博士和美国总统拜登得了新冠以后，都及时采用了特效药物Paxlovid的治疗，然而，两个人均出现了复阳的现象！拜登“复阳”再次引发了美国学界对新冠口服药paxlovid的争论。白宫总统医生奥康纳表示，服用paxlovid的患者存在小概率复阳的可能性。

此前，81岁的美国著名传染病学专家、白宫首席医疗顾问安东尼·福奇也曾经历过“复阳”，服用的也是paxlovid，但他“复阳”时的症状要更严重。福奇表示，“在复阳的头几天中我感觉身体真的很差，并且出现了比第一次更严重的症状。”

这到底是“复阳”，还是“反弹”？

若是简单复阳，并不害怕，但是反弹，有可能表现病毒在用药以后可能更为严重！事实上，美国疾控中心曾在5月下旬向医疗服务提供者发布警告，专门提示了“paxlovid反弹”现象。只是当时大家把反弹误认为等同于复阳！

最近美国哈佛医学院研究团队揭开这个秘密，不只是复阳，更是反弹！

Paxlovid反弹比常规新冠复阳患者的病毒载量更高

2022年8月4日，美国哈佛医学院研究团队在预印本平台发表题为“Viral Kinetics of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Omicron Infection in mRNA-Vaccinated Individuals Treated and Not Treated with Nirmatrelvir-Ritonavir”的研究成果（图1）[1]。研究结果表明与未服用Paxlovid治疗的新冠患者相比，Paxlovid治疗与更高的病毒反弹发生率相关。

图1 研究成果（图源：[1]）

Paxlovid是一种蛋白酶抑制剂，由nirmatrelvir和ritonavir两种主要成分组成。其中nirmatrelvir是一种新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂，能通过阻断新冠病毒3CL蛋白酶的活性，破坏新冠病毒的后续RNA复制过程。另一种成分ritonavir则让nirmatrelvir能在身体里保持更长时间的活性，更好地抗击病毒。

辉瑞的临床研究表明Paxlovid可降低已接种疫苗和低风险的新冠感染者重症率，有效抑制新冠病毒复制，有助于公共防疫。但是，近期相继报道了mRNA新冠疫苗接种者在感染Omicron后采用Paxlovid治疗后发生Paxlovid反弹，且复阳症状、病毒载量和病毒持续时间等指标均比复阳前急性感染期严重，导致新冠特异性免疫受损！最近的队列研究表明，普通mRNA疫苗接种人群新冠感染后复阳的概率为6%[2]。然而，迄今为止，尚无研究探索mRNA疫苗接种人群接受Paxlovid治疗后的复阳概率及Paxlovid反弹现象的原因。

为了探索这一盲区，此项研究以2022年3月至5月期间在美国马萨诸塞州36名接种mRNA疫苗后感染Omicron的患者为研究对象，其中11人接受了Paxlovid治疗。研究人员连续14天对研究对象进行鼻拭子采样，并分析病毒载量和基因组测序数据。所有参与者均完成了调查问卷、人口统计、过往医疗记录、新冠疫苗接种状态和新冠感染情况的调研。

研究结果表明：

■ 新冠复阳率：未服用Paxlovid组为4%，服用Paxlovid组为27%

未治疗组25人中1人出现病毒学反弹（4%），而Paxlovid组11人中3人出现病毒学反弹（27%）。在没有病毒反弹的个体中，Paxlovid组PCR阳性的持续时间显著低于未治疗组（中位数天数3.5 vs 7，P=0.0006）。

■ 反弹中位时间和病毒峰值：未服用Paxlovid组为5天Ct=30.3，服用Paxlovid组为5天Ct=19

核酸检测Ct值是指为了达到能检测出病毒片段的设定阀值所要经过的循环次数。简单理解，Ct值的大小关系到人体内病毒载量的多少。Ct值越小，代表样本中病毒含量越多，传染性越强。Ct值越大，代表样本中病毒含量越少，传染性越弱。

在感染Omicron的初始阶段，Paxlovid反弹患者和未治疗复阳患者体内新冠病毒载量峰值无显著差异。在Paxlovid反弹的患者中，从初始感染结束（第一次阴性测试）反弹的中位时间为5天，反弹期间病毒水平的中位峰值为Ct=19。未治疗组反弹时间为5天，峰值病毒水平为Ct=30.3。Paxlovid反弹组具有更高的新冠病毒载量和传染性。

■ 与Paxlovid反弹者相比，Paxlovid未反弹患者感染的病毒有C25416T突变

Paxlovid非反弹者感染的病毒中有一个单核苷酸变异（C25416T），而在Paxlovid反弹者中未检测到该变异。C25416T存在于辅助基因ORF3a上。在初始病毒或反弹病毒中未发现与Paxlovid抗性相关的突变。

在这项针对mRNA疫苗接种个体的小型前瞻性观察研究中，发现在Paxlovid治疗后观察到病毒反弹的频率明显高于未接受治疗的患者。在3例Paxlovid反弹中，反弹期间的病毒动力学与急性感染中观察到的相似，突然上升到高峰值水平（中位Ct=19）。在未治疗后的反弹病例中，病毒动力学更类似于“昙花一现”，2天内Ct达30.3。

目前尚不清楚为什么有些人在接受Paxlovid治疗后会出现反弹，而在其他人中却没有。研究的数据表明，感染的早期动态可能存在差异。与非反弹者相比，反弹者的病毒感染用Paxlovid抑制到检测不到的时间要长（中位天数5 vs 3），并且初始感染的病毒更有可能在活体培养中生长。此外，反弹组中的病毒测序在Orf3a中缺乏单核苷酸变异，Orf3a是一个与Paxlovid抗性无关的辅助基因，但当被删除时，会显著减弱病毒在动物模型中的复制能力。然而，鉴于来自Paxlovid反弹中的2个的样本在流行病学上存在关联，因此缺乏这种突变意义的证据。

此项研究具有局限性：研究样本过少，无法从该数据中准确估计mRNA疫苗接种者个体中Paxlovid反弹的真实发生率。需要对更大样本量或密集传播单位（例如家庭）进行进一步研究，以确定Paxlovid治疗低风险/接种疫苗的人群是否可以防止新冠病毒的二次传播。

目前，Paxlovid仍然是治疗门诊新冠感染的关键药物，可有效降低人群的重症风险，例如患有合并症的个体，未接种疫苗或疫苗诱导的免疫力减弱的个体。但是，作为药物的Paxlovid仍需要确定对其他人群的影响，确定接受治疗个体产生反弹风险的宿主和病毒因素，并确定Paxlovid反弹对正向传播的后果。

参考资料：

[1]Eric Y. Dai, Kannon A. Lee, Audrey B. Nathanson, et al. Viral Kinetics of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Omicron Infection in mRNA-Vaccinated Individuals Treated and Not Treated with Nirmatrelvir-Ritonavir. medRxiv 2022.08.04.22278378; doi: https://doi.org/10.1101/2022.08.04.22278378

[2]Hay JA, Kissler SM, Fauver JR, et al. The impact of immune history and variant on SARS-CoV-2 viral kinetics and infection rebound. medRxiv [Preprint, posted 22 June 2022]doi.org/10.1101/2022.01.13.22269257