Nature:发现新冠病毒的致命弱点!奥密克戎已成强弩之末?

2023-01-31 生物世界 生物世界

XBB之后,新冠病毒的演变方向仍需持续关注。但从疫情三年来的变化可以推测,病毒演变的趋势仍将是毒力减弱和传播性扩大。对病毒致病机理的深入认识将助力我们早日结束这场疫情风波。

XBB新亚型的高免疫逃逸能力更让大家对疫情走势充满了担忧。

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但传播力增强的同时,奥密克戎的致病力却出现了极大的衰减。青壮年感染后多以上呼吸道症状为主,只有少数人会出现肺炎症状。大多数的感染者在1~2周内即可恢复健康。

如果我们可以解析出奥密克戎毒株致病力减弱的密码,就可以顺利预测XBB等新亚型的毒性,甚至开发出更高效的抗病毒药物,从而提前结束这场大流行。

作为病毒传播的核心,刺突蛋白(S蛋白)是首先需要考虑的因素。以奥密克戎BA.1毒株为例,它与原始毒株相比有59处氨基酸突变,其中37处发生在S蛋白上,分别为30个点突变,6个缺失突变和1个片段插入突变。这当中,又有25处突变是奥密克戎独有的。

doi: 10.1038/s41586-023-05697-2.

大量研究已经证实,S蛋白突变会促进病毒免疫逃逸和传播力增强。但S蛋白突变是否会导致病毒的致病性和毒力变化,目前尚无定论。

如何确定S蛋白是否决定了奥密克戎的毒力呢?最近Nature刊文指出,美国波士顿大学的研究团队构建了一种新型毒株Omi-S,兼具了奥密克戎S蛋白和原始毒株骨架。

如果病毒致病性的强弱由S蛋白决定,那么,由于Omi-S的S蛋白来自于奥密克戎,其致病性也应该更接近奥密克戎,而不是原始毒株。相反,如果Omi-S的致病性与奥密克戎相去甚远,就说明病毒致病性的强弱与S蛋白的关系较小。

doi: 10.1038/s41586-023-05697-2.

研究人员将原始毒株、Omi-S、奥密克戎毒株分别感染细胞,24小时后检测感染细胞量,结果显示:原始毒株和Omi-S分别感染了89%和80%的细胞,而奥密克戎只感染了48%的细胞。并且,Omi-S产生的病毒滴度远远高于奥密克戎。

这似乎提示,Omi-S的致病性与奥密克戎不同,反而更接近原始毒株。接下来,动物实验进一步验证了这一点,原始毒株和Omi-S的小鼠致死率分别为100%和80%,而奥密克戎感染小鼠未出现死亡病例。

病理学结果表明,感染原始毒株和Omi-S的小鼠鼻甲均具有明显的细胞病变,而奥密克戎毒株感染的小鼠鼻甲没有出现显着的细胞损伤。这些结论都说明S蛋白突变并不是奥密克戎致病性降低的主要原因。幕后真凶肯定另有其人。

doi: 10.1038/s41586-023-05697-2.

其实,除S蛋白外,奥密克戎毒株的非结构蛋白3 (nsp3)、nsp4、nsp6和包膜蛋白等也有氨基酸突变。接下来,研究团队将目光放在了非结构蛋白(nsp)上。

他们将奥密克戎的nsp6进一步嵌合到Omi-S上,并将新毒株命名为Omi-S/nsp6。这次研究人员发现,加入nsp6后,重组病毒Omi-S/nsp6的复制能力大大降低,其感染动力学特征更接近于奥密克戎毒株。

动物实验则发现,相较于Omi-S,感染Omi-S/nsp6的小鼠病死率骤降。并且与奥密克戎相似的是,Omi-S/nsp6未导致明显的上皮细胞损伤。这说明,Omi-S/nsp6的致病性与奥密克戎更为接近。

doi: 10.1038/s41586-023-05697-2.

至此,我们可以得出结论:nsp6突变是奥密克戎致病性减弱的关键,而S蛋白突变对奥密克戎毒性的影响微乎其微。

不过,nsp6突变并不是奥密克戎毒力下降的唯一因素。近日,来自中科院上海药研所的研究团队就指出,新冠病毒包膜蛋白的突变对病毒毒力同样具有重要影响。

包膜蛋白的突变大致可分为三类:一类与病毒致病性关联不大;一类会导致致病性增强,如P71L和P71S;另一类会导致病毒致病性下降,如T9I、S50G和S55F。

在奥密克戎中,低毒性突变T9I频率最高达99.7%,S55F的频率也比之前的毒株上升了4倍。而高毒性突变P71L和P71S在奥密克戎中骤降至几乎消失。

在备受关注的XBB亚型中,低毒性突变T9I频率仍然超过90%。同时,XBB毒株还存在另一种新的高频突变T11A。值得庆幸的是,T11A也是一种低毒性突变,可以显着降低病毒的致病性。

doi: https://doi.org/10.1101/2023.01.09.523338.

由此推测,XBB毒株虽然免疫逃逸能力很强,但其毒力会进一步降低,对人体的损伤可能更加局限。

XBB之后,新冠病毒的演变方向仍需持续关注。但从疫情三年来的变化可以推测,病毒演变的趋势仍将是毒力减弱和传播性扩大。对病毒致病机理的深入认识将助力我们早日结束这场疫情风波。

原始出处:

Chen DY, et al. Spike and nsp6 are key determinants of SARS-CoV-2 Omicron BA.1 attenuation. Nature. 2023. doi: 10.1038/s41586-023-05697-2.



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