急重症科:复苏的液体选择及内皮细胞糖萼的保护

2019-05-30 刘晔 重症医学

尽管经过数十年的基础及临床研究,不同疾病状态的不同液体复苏策略的治疗的效果仍有很多不确定的因素,尤其是重症病人。血管通透性的新概念肯定会改变我们进行液体复苏的方法,并最终改善治疗的效果。这些新概念的核心是内皮细胞糖萼。内皮糖萼形成了血管内皮的光滑的层面。对内皮糖萼的了解使传统的Starling原理得以修正,从而更好地解释了所观察到的跨内皮屏障的流体的流动。


引言

尽管经过数十年的基础及临床研究,不同疾病状态的不同液体复苏策略的治疗的效果仍有很多不确定的因素,尤其是重症病人。血管通透性的新概念肯定会改变我们进行液体复苏的方法,并最终改善治疗的效果。这些新概念的核心是内皮细胞糖萼。内皮糖萼形成了血管内皮的光滑的层面。对内皮糖萼的了解使传统的Starling原理得以修正,从而更好地解释了所观察到的跨内皮屏障的流体的流动。

这一内皮细胞通透性的新模型,在很大程度上解释了在临床研究中达到相似的血流动力学终点所需液体的胶体与晶体液的比例实际观察值(约1:1.3~1:1.4)与预测值(约1:3~1:5)存在的差异。它也解释了为何给重症病人输注等张胶体并不能够逆转已经存在的间质水肿,并且可能在某些情况下比晶体液更易导致扩容不足及组织水肿。输注液体的扩容效果因输注速度、血管收缩程度、内皮糖萼的完整性和容量状态而异。基于此,液体复苏的效果可谓是因情景而异的。

内皮糖萼的损伤,称为脱落(shedding),在很多严重疾病情况下都会存在,包括脓毒症和严重创伤。脱落的程度和不良的预后相关。在这些情况下保护并且修复内皮糖萼可能会改善预后,但是这并未得到证实。一些药物治疗正在研究中,但是还都在研发的临床前阶段,并没有足够的证据支持这些方法在临床使用。然而,越来越多的证据表明,常用的复苏液体可以保护和修复内皮糖萼并且调节内皮通透性,但是它们的效果彼此不同。因此,在这个意义上,当针对个体选择复苏液体的时候,除了液体张力,临床医生也应考虑液体对内皮糖萼的保护和修复能力,这一点是很重要的。

内皮糖萼

内皮糖萼由蛋白聚糖的支架网络结构构成,主要是跨膜结合的蛋白聚糖(syndecan)和膜结合的蛋白聚糖(glypican)。与之结合的是五种糖胺聚糖侧链,主要是硫酸肝素,硫酸软骨素和透明质酸含量较低。糖蛋白同样结合在内皮细胞上。它们的功能多样,包括细胞结合分子,胞内信号传导受体以及纤溶和凝血相关的受体。与这个支架网络结构相结合的是多种内皮细胞和血浆来源的可溶性分子。

内皮糖萼是内皮功能的一个关键调控因子。了解最多的是它在调节血管通透性方面的作用,但它也是细胞-血管壁相互作用、血液流变学、机械传导、炎症、凝血和纤溶的组成部分。内皮糖萼的脆弱的结构和微小的尺寸使其难以检测和定量。在实验状态下,通过电子显微镜、活体内显微镜、透性和非透性内皮细胞示踪剂分布体积的比较、共聚焦显微镜,免疫组化等多种技术可以直接观察到内皮细胞的糖萼。但这些技术都是有创的,并且不适用于临床应用中的重复测量,如果真的需要的话。

从临床应用的角度,检测血浆或血清中内皮糖萼脱落的产物在研究中应用广泛,但是尚未成为临床工作的常规,并且具有临床意义的升高水平尚未得到验证。最常用的测量指标是多配体蛋白聚糖-1(SDC-1),它是内皮糖萼的主要结构骨架。硫酸肝素,硫酸软骨素和透明质酸也用来检测内皮糖萼的损伤。或者,在临床研究中,也可以直接使用旁流暗视野(SDF)摄像机或其前身,正交极化光谱成像(OPS),观察甲褶或口腔粘膜的内皮糖萼厚度。这些直接成像的方法通过观察红细胞和白细胞的通过速度和形变来估测内皮糖萼的厚度。

内皮糖萼的损伤,或脱落,在很多疾病中都经常会出现,包括创伤和脓毒症,并且与病人的不良预后有关。然而,内皮糖萼的脱落是单纯的疾病严重程度的指标还是能够直接导致不良的预后尚不清楚。有许多生物学上可能的途径可以解释内皮细胞糖萼脱落造成有害影响,但没有临床研究试图修复内皮细胞糖萼,在动物研究中,也没有关于修复后的结局的数据。

与内皮糖萼脱落的多种情况相对应的,是已知能引起脱落的多种介质,包括但不限于,肿瘤坏死因子(TNF)-α、活性氧(ROS)、肝素酶、低灌注、高血糖、细菌毒素和生长因子。许多脱落始动因素的最终共同途径是激活从细胞表面分离内皮糖萼成分的蛋白酶。

在调节血管通透性中的作用:修正的Starling原理

液体跨内皮的流动,直到最近,都一直在用经典的Starling原理进行解释。经典的Starling原理描述滤过率为两个跨血管壁相互对抗的力,即静水压和渗透压的函数:

其中Jv/A是给定面积上的向外滤过的力,Lp是渗透系数,Pc是管腔内静水压,Pi是间质静水压,σ是膜的大分子反射系数,Πc是管腔内渗透压,Πi是间质渗透压。

当Starling在1896年最先提出这一理论时,这个模型对当时已知的实验数据均符合得很好。然而,近年来,现代的技术是我们能够观察到很多与这一经典公式相悖的现象。其中特别的是:不存在静脉对液体的在重吸收,跨毛细血管流速比预测值要低,以及间质蛋白的浓度对于液体的流动影响很小。这些现象导致了对于Starling模型的4处主要的修正,而内皮糖萼是这些修正的核心。

不存在稳态吸收

Starling理论认为,当液体在毛细血管动脉端(即Pc较高的部分)滤出之后,会从静脉端(即Pc较低的部分)重吸收。然而,实验研究发现,当Pc突然降低时,开始会存在一个短暂的反应使液体被吸收,但是很快就变成外向的滤出,即使在毛细血管静脉端亦如是。在急性失血的患者,这一短暂的吸收期大约持续15到30分钟,可以使约0.5升的间质液体被再吸收,或“自身复苏”。然而,在稳态条件下,不论Pc的大小,在大部分毛细血管的全程均不能观察到液体吸收的现象(“无吸收定律”)。液体是经由淋巴系统从间质中清除。只有在特定的器官中,值得注意的是肾脏、肠道及淋巴系统,在稳态条件下能够观察到液体的吸收,其机制是维持一个较低的Πi和较高的Pi。

“无吸收定律”解释了为何静脉输注等张或高张的胶体液并不能恢复已经存在的间质水肿,这是由于毛细血管滤过率和血管旁间质蛋白浓度梯度之间的反比关系。当初始的Pc降低之后,平衡力的方向是使液体向血管内转移。这一液体的运动使得间质的蛋白浓度升高,Πi升高,抵抗向血管内的吸收力。最终,新的稳态形成,此时平衡力的方向通常会导致液体向血管外的滤出。

糖萼下空间

原先的Starling理论假设Πi会比Πc显著的低。但是这并不正确。由于血浆蛋白的生理性外渗,可能是通过毛细血管静脉段的大孔,导致间质充满蛋白质,这使得Πi和Πc接近。但是通过测量Πi和Πc的数值以修正原始的方程,这样得出的滤过率的预测值比实验实测的值要高很多。而且,通过实验方法改变Πi对于滤过率的影响很小。

解决滤过率的预测值和实测值的差异,需要修正Starling公式,将Πi更换成内皮糖萼与内皮细胞之间这一个小的无蛋白区域的渗透压,即:

其中Πg是糖萼下空间的渗透压。这样,和Πc对抗的渗透压是Πg而不是Πi,正如所观察到的,改变Πi对于滤过率就没什么影响了。和Πc相比,Πg几乎可以忽略,因此渗透压梯度接近于Πc。

在内皮糖萼完整的情况下,持续的液体向外滤过维持了糖萼下空间的无蛋白状态,这一点可以通过无吸收定律和血浆蛋白滤过效应解释。超滤液流经糖萼下空间,然后通过紧密连接带的断裂流出至细胞间隙。由于它们的宽度很窄,在断裂处的液体速度即使在滤过率很低的情况下依然很快,这可以防止间质蛋白回到糖萼下空间。

内皮糖萼是渗透系数的一个决定因素

内皮糖萼也是渗透系数的一个重要的决定因素。渗透系数(Lp)是在给定的跨内皮细胞压力变化下的滤过率的变化,可以认为是水跨过细胞壁的容易程度。Lp并不是一个静态变量,而是动态地受到内皮糖萼和内皮的影响。内皮糖萼通过机械性阻滞液体流动减少Lp。它还能通过机械传导剪切力至内皮细胞来影响Lp,内皮细胞通过释放一氧化氮(NO)和改变连接蛋白来对增加的剪切力作出反应,从而导致Lp增加。这一过程与骨骼肌在运动过程中对代谢底物的需求增加在生理上是有关联的,但是在危重病人,多数情况下内皮糖萼被降解并且剪切力较低,这一关联尚有待观察。

内皮细胞在调控Lp方面有重要的作用。紧密连接和黏着小带提供了很高的渗透阻力。这些连接的断裂是对多种能够增加Lp的介质的反应,比如内皮生长因子(VEGF)和细胞因子。并且,细胞凋亡、分裂、和跨细胞通路如水通道蛋白也可能导致Lp升高,这取决于血管床和主要病理生理状况。在很多疾病中,介导内皮对液体、溶质和细胞的通透性的跨细胞和胞周途径是复杂的并且尚未完全理解,在另外的综述中亦有涉及。

修正的Starling模型在低滤过率状态时是非线性的

毛细血管静水压,Pc,对于滤过率的作用比先前认识的要更加复杂。原始的和修正的Starling公式在其他变量保持不变的情况下,均把Jv/A与Pc的关系描述为线性的。这一关系可以用如下线性公式描述:

然而,根据无吸收定律,在Jv/A很低时,稳态下的液体流动速度仅仅是趋近0但是并不会等于0或者为负值。这导致了当Jv/A较低时,曲线是渐近曲线,而当Jv/A较高时是线性曲线。Woodcock和Woodcock将拐点称为J点,理论上当Pc低于J点时,晶体和胶体液将会有几乎相等的扩容效果,因为两者的滤过率均接近0。 X轴的截距,即当Jv/A为0时的Pc值(或者说,如果曲线在Jv/A为0时是线性的那个值),即是J点的估计值,即下式:

增加Pi或者Πc会使J点右移,而增加Πg/i则有相反的效果。联系临床,J点的右移是有利于增加血管内容量的——在达到液体向间质移动的静水压阈值之前可以输注更多的液体(此时晶体与胶体的扩容效力相似);而左移则不利于扩容——在较低的Pc下液体将会向间质移动因而血管内容量会减少。Pi的增加通常是水肿导致的,这并不是临床希望的,因此,使得J点右移的最佳方法就是增加Πc并避免增加Πg/i。

内皮糖萼完整的情况下,Πg可以忽略,由于内皮糖萼的滤过效应,输液中的胶体颗粒可以留在血管内。这会导致J点不变或右移、较低的滤过率、以及随输液而持续的容量扩增。在这种情况下,胶体是否会比晶体有更大的扩容效果取决于Pc。如果Pc在J点以下,由于滤过率接近0,晶体和胶体液的扩容效果相似。如果Pc在J点以上,则胶体存在于血管内的时间会比晶体要长。

尽管目前尚无床旁测量Pc的方法(大循环的指标比如血压和微循环的指标之间的相关性很差),但有迹象表明,健康志愿者在容量状态正常的情况下,J点确实可以近似为Pc。在血压正常的健康志愿者,当失去900ml血液之后,恢复正常容量状态需要的晶体液的量大致为失血量的1到2倍,与置换的速度有关。与之相比,在输注晶体液造成高血容量的实验中,仅仅17±10%的液体留在了血管内。

反之,如果内皮糖萼受损,较高的Πi代替了Πg造成J点左移,使用任何液体扩容的效果都会降低(即,在较低的血容量情况下向血管外滤过的速度仍会大于0)。矛盾的是,尽管在这种情况下(Pc更可能位于J点以上),胶体流体在血管内的持续时间比晶体或许应该长一些,但情况并不一定如此,因为在这种情况下胶体颗粒可以移到间质,进一步增加Πi,加剧了J点左移。内皮糖萼的脱落也会降低σ,使得J点更加依赖于Pi而较少依赖于渗透压梯度。

这一概念已由Jacob等人在实验中阐释他们在离体的豚鼠心脏模型上测量了灌注压(近似为Pc)以及滤出液的流量(近似为Jv/A)。输注晶体液后估测J点的Pc为10cmH2O,该数值在将内皮糖萼酶解前后维持一致(虽然无蛋白的灌注液可能会在酶解之前就导致内皮糖萼脱落)。J点为正值可能由液体向间质移动引起的Pi增加造成。在输注胶体之后,内皮糖萼完整时的J点为0cmH2O,但是在酶解之后降至-12cmH2O——间质实质上是在从血管内“抽吸”液体。J点为负值可能是由于胶体颗粒向间质移动引起Πi增加造成的。在一项类似的研究中,在输注胶体之后组织水肿的程度和在血管去除糖萼后输注晶体引起的水肿程度相似。另一项研究中,Πi的增加导致随后的输入的液体的滤过率增加。

其他理论方面的考虑

由于内源性和外源性机制导致的血管收缩与舒张也会影响Pc及滤过率,但是这些影响有些难以预测,因为它们依赖小静脉和小动脉收缩/舒张的平衡。并且,静脉输液速度的增加,理论上会导致短暂的Pc升高造成液体外渗的增加,但是实验的数据尚不确切。因此,快速输液的速度、Pc、滤过率、和不良的临床预后之间的关系仍有待进一步了解。此外,随着Pc的增加,完整的或部分完整的内皮糖萼对大分子(如白蛋白和半合成胶体)的通透性也增加,增加了Pi和Pc之间关系的复杂性。

修正的Starling模型的临床意义

除了用于实验目的之外,尚没有临床常规测量内皮糖萼状态的方法。另外其临床的重要性也尚未得到验证。然而,大量的临床前研究和临床研究的证据提示在重症患者内皮糖萼可能会受损。给这些病人输注等张胶体和输注晶体会有相似的扩容效果。相似的程度因内皮糖萼的脱落程度、内皮糖萼的通透性、病人输液之前容量状态、输液速度、以及血管收缩的程度而异,并且临床上也很难预测输液的效果,因为这些相关的因素之间也有复杂的相互作用。这可以解释为什么在大型的重症患者的临床研究中,与晶体液相比,胶体液扩容的效果远逊于预期。例如,在晶体液与羟乙基淀粉对比研究(CHEST)和生理盐水与白蛋白对比研究(SAFE)中,研究观察到的获得同样血流动力学复苏终点所需的胶体于晶体量的比值分别为1:1.3和1:1.4,显著异于根据经典Starling原理预测的比值,即1:3到1:5 。

使用等张胶体液以期获得潜在的更大扩容效力,即使只是一点点,也不是没有风险的。给内皮糖萼受损的患者输注胶体液,代价是间质蛋白的积累,导致组织水肿,其程度与输晶体相似。矛盾的是,在某些情况下,和输注晶体液相比,输注胶体液实际上使组织水肿更严重,扩容效力更低。而且,使用半合成胶体,除了导致水肿外,可能还会有其他不良的后果(例如:过敏,凝血功能异常),半合成胶体的外渗速度比白蛋白要快。而且,根据无吸收定律,输注胶体液不能逆转已经存在的间质水肿,无论内皮糖萼完整与否。

所有这些考虑可能可以解释为什么在临床研究中,整体上胶体液比晶体液没有在改善死亡率方面有任何显著的优势,尽管胶体液的扩容效果略好。扩容效果的优势可能非常微弱,以至于在临床结局上没有差别,或者其有害影响可能抵消扩容效果带来的任何收益。

能够保护内皮糖萼的液体

前面的讨论主要关注胶体和晶体在复苏效力方面的差异,根据内皮糖萼的普遍状态,发现缺乏证据证明两者中一方比另一方存在优势的生理学原理。然而,一些胶体作为复苏液体确实具有明显的优势。例如在失血性休克,使用较高比例的血浆进行复苏似乎比使用晶体液有更低的死亡率,尽管在保存凝血因子方面似乎没有优势。对这一现象的解释可能不在于Starling方程,而是在于某些胶体起到了保护内皮糖萼的作用。

直接试图评估修复或保护内皮糖萼是否能改变临床结局的临床研究目前还没有,因此,保护内皮糖萼的理由是基于观察性研究以及临床前的体内及体外实验数据。综合来看,这些数据表明,在系统性缺血或炎症刺激下,如严重脓毒症或严重创伤,早期修复内皮糖萼可能会改善全身炎症反应、凝血障碍和容量反应性。临床上,内皮糖萼在没有任何干预的情况下自我修复的时间不是很清楚,但是大鼠模型和人类内皮细胞培养实验的数据表明,在造成脱落的刺激停止之后,内皮糖萼需要5-7天才能恢复到基线水平。因此,在这一相对较长的时间段内,存在一个干预的时间窗来刺激早期修复。越来越多的证据表明,常用的复苏液体在保护和恢复内皮糖萼方面具有不同的能力。

白蛋白

低蛋白的环境一直以来就被认为能够导致内皮糖萼的迅速分解,或脱落。这一现象与渗透压无关,即,对于同样的血管内渗透压,血浆和白蛋白比半合成胶体如羟乙基淀粉(HES)在保护和修复内皮糖萼降低血管通透性方面更加有效,在临床前实验中对于减少血小板和白细胞的黏附也更为有效。白蛋白和血浆的这一优越的“密封效应”的机制尚不完全清楚,被称为“胶体渗透压悖论”。

最初,有人认为,用无蛋白溶液灌注内皮细胞会由于内皮糖萼整合的蛋白被洗脱而使其塌陷。然而,免疫组化染色和电子显微镜观察显示,低蛋白环境会导致内皮糖萼的完全缺失,而不是塌陷。这似乎是由基质金属蛋白酶(MMP)从下面的内皮细胞裂解内皮糖萼组分引起的。蛋白质的保护作用可能是由一种与蛋白质结合的物质介导的,这种物质能抑制内皮糖萼被MMP裂解,如脂质介质鞘氨醇1-磷酸(S1P)。在体外实验中,S1P1受体的活化抑制MMP,防止内皮糖萼脱落,而同时内皮糖萼通过细胞内的糖萼组分库得以修复,这一过程由高尔基体介导的转运实现。红细胞,其次是血小板,是体内S1P主要的来源。血浆蛋白,主要是高密度脂蛋白(HDL)和白蛋白,帮助S1P从这些源头释放。在白蛋白缺失的条件下,从红细胞释放的S1P要减少25倍。S1P是否是造成胶体渗透压悖论的唯一介质尚不清楚,同样不清楚的是激动S1P1受体是否在体内实验中存在与内皮糖萼有任何临床相关的效果。

目前尚不清楚输注白蛋白在体内研究中是否也具有与在体外相同的内皮糖萼修复作用。动物研究的结果是矛盾的。在小鼠出血模型,新鲜冰冻血浆(FFP)可减少血管通透性的增加,而人白蛋白几乎没有作用;而在大鼠出血模型中,白蛋白可将糖萼厚度恢复到基线的81±31%,而FFP可以完全恢复,不过白蛋白仍优于0.9%生理盐水的42±21% 。在该研究中,输注FFP和白蛋白后,渗透性均恢复到基线水平。在临床研究中,使用白蛋白作为复苏液体在患者生存方面的获益,如果有的话,也很小,尽管有微弱证据表明脓毒症患者使用白蛋白可能有优势。也有人担心白蛋白在创伤性脑损伤(TBI)中的安全性,尽管最近的一项研究表明,在该患者人群中的有害之处实际上可能是由载体液体的低渗引起的,而不是由白蛋白本身引起的。

对于这些矛盾的数据,有许多可能的解释。可能是因为虽然白蛋白恢复了内皮糖萼,但这种恢复不会改变临床结果。也可能是因为循环白蛋白水平需要降低到某个水平以下,然后再补充才会出现具有临床意义的影响。或者,可能不是白蛋白本身是内皮糖萼修复的介质,而是白蛋白溶液中包含的另一种介质,如S1P。支持这一假设的是一项研究,在这项研究中,暴露于红细胞20分钟的白蛋白溶液,以及不含白蛋白但含有S1P的溶液,能够维持大鼠微血管通透性正常;但未经红细胞处理的白蛋白没有该作用,接受红细胞处理的林格氏液也没有。用于临床前研究的商用白蛋白的来源,如胎牛血清和牛血清白蛋白,含有生理活性水平的S1P,这可能解释它们在体外实验中保护和恢复内皮糖萼的效果。临床使用的人白蛋白中的S1P水平还没有报道过,上述研究中使用的白蛋白也没有分析任何其他的潜在介质。这些介质水平的差异也许能够说明观察到的效果的差异。人工合成富含S1P的人白蛋白制剂也许会是一种有吸引力的进行人体复苏研究的液体。

新鲜冰冻血浆 (FFP)

有关FFP具有保护内皮糖萼能力的证据更有说服力。在细胞培养和内皮糖萼损伤的动物模型中,FFP均可以减少糖萼脱落以及与之相关的血管通透性增加和白细胞黏附,在动物模型中,FFP还可以减轻失血性休克之后的肺损伤和肠道炎症。在临床研究中,33例非失血的重症患者给与12ml/Kg的FFP作为操作前的预防措施,血SDC-1的水平在输注FFP之后显著降低,提示FFP减轻了内皮糖萼脱落的程度。FFP在1小时之内开始修复内皮糖萼,这一过程似乎不仅通过停止糖萼继续脱落,也通过上调糖萼组分的生成来实现。失血性休克降低SDC-1 mRNA的表达,使用晶体液复苏进一步降低表达,而FFP能够使SDC-1 mRNA的表达回到基线水平。

FFP增加内皮糖萼的生成可能会对临床使用血中糖萼组分水平来检测糖萼脱落造成干扰。在大鼠的失血和TBI模型,与0.9%生理盐水复苏组相比,FFP复苏组23 h时的血SDC-1水平更高,说明FFP组内皮糖萼脱落的程度更高。而作者认为,在23小时时,低水平的SDC-1实际上最可能反映了生理盐水组的内皮糖萼产生减少而不是脱落减少。

FFP修复内皮糖萼、降低内皮通透性及减轻早期炎症反应的机制尚不清楚。FFP和白蛋白修复内皮糖萼的介质是否是同一个也尚不了解。和白蛋白类似,输注FFP前后,在临床认可的S1P水平还没有测量过。此外,FFP的作用是多方面性的,例如,它还修复了内皮的黏着小带,这能解释部分通透性的改善。考虑到血浆含有超过1000中蛋白和大量的可溶性介质,这也并不令人感到吃惊。FFP中的S1P在保护及修复内皮糖萼过程中有重要作用,但是FFP中其他具有蛋白酶活性的介质,如TIMP3 (金属蛋白酶-3组织抑制因子)或ADAMTS13 (去整合素和金属蛋白酶与血小板反应基序13),也可能有作用。然而,与S1P相比,这些介质在内皮糖萼脱落的发病机制中的证据还较少。

修复内皮糖萼的FFP成分也可能存在于血浆制品中,如凝血酶原复合物(PCC)。Pati等人证明,在失血性休克的小鼠模型中,PCC减弱了血管通透性的增加,其效果与FFP相同。有趣的是,在内皮细胞培养模型中,PCC效果不及FFP 。可能是血浆的多种成分需要协同作用才能有恢复的效果。该研究没有测量内皮糖萼,因此只能推测其通透性降低作用是通过糖萼修复介导的。冻干血浆和血浆蛋白粉也表现出与FFP相同的内皮保护特性。

在处理和储存FFP的过程中的其他变化可能不能保留其内皮糖萼的修复能力,而且由于不知道是什么介导了这些能力,因此很难预测这些能力在不同的处理过程中会有何不同。例如,解冻后在4°C温度下保存5天后,FFP的保护作用会大大减弱。此外,复苏的时机也很重要。在细胞培养模型中,损伤后立即用血浆复苏恢复了内皮糖萼和血管通透性,而损伤后3h用血浆复苏并无保护作用。

临床上,特别是在创伤性失血中,有证据表明,输注FFP可以减少早期死亡,尤其是在早期即给予血浆的。在一项纳入564例患者的多中心随机对照研究(RCT),即PAMPer研究中,与标准治疗(无FFP)相比,接受院前FFP治疗的患者30天死亡率更低(23.2% vs. 33.0%)。死亡率的改善发生在早期;随机化后仅3小时生存曲线出现分离。FFP的有益作用与改善凝血障碍无关,可以推测,可能至少有一部分是由内皮保护介导的。

由于担心不良事件的风险,如输血相关的急性肺损伤和过敏反应,医生传统上一直不愿意使用FFP 。然而,降低这些风险的各种策略,例如使用纯男性供体血浆和去白细胞处理,已经产生了一种更安全的产品 。最近的RCT发现,使用FFP不会增加严重并发症的发生率,包括多器官衰竭、急性肺损伤或脓毒症;而且接受FFP的患者中,只出现了轻度的输血相关不良反应,发生率也很低。有趣的是,在一项对44名接受胸主动脉夹层手术的出血患者进行的初步研究中,与接受标准FFP治疗的患者相比,随机接受OctaplasLG治疗的患者的血中SDC-1和sVE钙粘蛋白(内皮细胞间连接完整性的标志物)水平显著降低。OctaplasLG是一种减少病原体的产品,来自约1000份献血的血浆样本,具有标准化浓度的凝血因子,并通过几个阶段的微过滤去除了与导致损伤相关的分子模式、细胞因子、细胞碎片和微粒。去除这些颗粒会产生副作用较少的产品,同时比标准的FFP更能有效地修复内皮糖萼。在千余种FFP蛋白和可溶性介质中分离出内皮糖萼保护介质,可能是保护内皮糖萼最有效、最安全的方法。

红细胞

理论上,浓缩红细胞(PRBCs)作为S1P的来源,可能具有内皮糖萼保护作用。红细胞,其次是血小板,是体内S1P的主要来源;S1P会迅速从循环中清除,因此循环中的红细胞和血小板可能参与了维持S1P的充足的血浆水平。单独灌注大鼠微血管的研究支持这一假设。使用暴露于PRBCs中20分钟的白蛋白,或不含白蛋白但含有S1P的溶液中可保持正常的血管通透性,但未经PRBCs处理的白蛋白则没有这一作用。

然而,输注PRBC似乎并没有内皮糖萼的保护作用。在大鼠的失血性休克模型中,使用新鲜全血或者未洗涤的PRBCs进行复苏增加了内皮糖萼的厚度并且降低了血管通透性,但是使用洗涤PRBCs或者林格氏液并无这一效果。这一结果提示未洗涤的PRBCs中残留的血浆成分具有内皮保护作用,而不是红细胞本身。该研究中,每只动物输注了大约相当于4单位的血液制品,研究的结果可能是因为这些动物体内尚有足够的红细胞以使S1P水平保持在临界水平以上,因此补充没有达到任何明显的效果。如果是这种情况的话,那么这对接受大量输血的患者会有影响,因为他们的整个循环血量被外源性血液制品所取代。对这些患者而言,输注的血制品中S1P的含量具有重要的临床意义。

值得注意的是,库存PRBCs单位所含的S1P比新鲜PRBCs单位少。有高质量的证据表明输注新鲜的PRBCs并不能改善患者的预后。然而,说明这一问题的大型研究并没有考虑使用接近42天保存期的PRBCs,而是按实际情况根据临床需求使用可获得的最新鲜的PRBCs,优先于中位保存时间在20天左右的红细胞单位。此外,这些研究并没有专门针对大量输血,可能在这一患者人群中,PRBCs的时限很重要,但在那些只输了少量PRBC单位的人群中则没那么重要。

血小板

越来越多的证据表明失血性休克后早期输注血小板可改善患者的预后。最近,最佳血小板和血浆比例的实用随机研究(PROPPR)的一项子研究分析了261名患者,他们只接受了第一个冷却器的血液制品,因此他们在使用PRBC复苏过程中或者使用了血小板,或者没有使用血小板。结果显示接受血小板治疗的患者24小时(5.8% vs.16.9%)和30天死亡率(9.5% vs. 20.2%)显著降低。虽然这种子研究存在固有的局限性,但这一结果与之前的观察性研究一致,这些观察性研究的结果表明增加血浆和血小板与PRBC的比值增加可改善出血创伤患者的预后。

几乎可以肯定的是,输血小板所带来的一些死亡率方面的改善可能归因于止血效果的改善。然而,血小板的内皮保护作用也可能在改善预后方面发挥作用。血小板释放细胞因子和生长因子,维持内皮细胞间连接的完整性,从而维持较低的血管通透性。血小板也是S1P的来源,因此,有可能是S1P通过保护内皮糖萼在维持低血管通透性中发挥了作用;然而,输注血小板对内皮糖萼的影响尚未专门进行研究。

与血浆和PRBCs类似,血小板的加工和储存条件影响其维持血管通透性的能力。保存5天的洗涤血小板,与保存1天的相比,其S1P水平降低了约50% ,并且在体外和体内实验中都增加血管通透性。输注血小板维持内皮通透性的能力在不同的献血者之间也存在显著的差异。此外,与室温(22℃)下的标准储存相比,在4℃(冷藏)下储存的洗涤血小板在体外和体内模型中更能有效地维持内皮通透性。

晶体液与人工胶体

晶体没有恢复内皮糖萼的能力,尽管它们可能对Lp(渗透系数)有不同的效果,主要是通过钙对内皮细胞产生影响。人工胶体通过一种未知的机制起到一定的保护和恢复作用,但不如白蛋白和FFP。这一点已在内皮糖萼损伤的体内和体外动物实验中得到证实,在修复内皮糖萼和降低相应的血管通透性增加方面,HES比晶体更有效,但明显低于白蛋白和FFP 。

然而,在临床前的研究中观察到的HES的保护作用似乎没有转化为临床效果。在脓毒症和非体外循环冠状动脉旁路移植术的临床研究中,这两种手术都导致了血SDC-1浓度的显著升高,表明糖萼脱落,用HES复苏的患者的血SDC-1浓度与用晶体复苏的患者相比没有差异。此外,在针对危重病人的大规模随机临床研究中,使用HES较使用晶体并无获益,相反,研究发现HES与增加血液制品使用和增加急性肾损伤的发生有关。关于其他类型的人工胶体对内皮糖萼的影响,目前几乎没有证据。

结论

直到最近,一种类型的复苏液体相对于另一种在理论上的优势都是基于对血管通透性的理解,而这种理解已经过时了。胶体曾被认为优于晶体,因为理论上胶体留在血管内的比例较大,但临床研究数据既没有支持这一点,也没有令人信服地证明任何一种液体比另一种在死亡率或临床疗效方面有更大的获益。这些观察结果通过修正的Starling方程得以阐明,该方程解释了在危重病患者中,当内皮糖萼脱落且静水压较低时,晶体和胶体的扩容效力和导致间质水肿的能力是类似的;也解释了其他方面的问题,如胶体在间质中的堆积的生理效果。未来对液体复苏的研究将得益于对血管通透性决定因素的新的理解,也许最有希望的是将内皮糖萼作为可能的治疗靶点。复苏液体在保护和恢复内皮糖萼的能力上有所不同。虽然FFP被认为是最有效的,但需要进一步的工作来理解其机制,并确定糖萼的修复是否能改善临床结局。保护和修复内皮糖萼的液体复苏策略可能会是最有效的。

作者:刘晔



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  1. 2022-10-26 ms7000000011760220

    公式显示不出来。。

    0

  2. 2022-06-01 Jiwenma

    内皮糖萼结构复杂,处于动态变化,如果要做为一种靶点应该选择它的哪一种结构呢。

    0

  3. 2019-05-31 小不忍则

    学习了!很受启发,感谢作者的分享

    0

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