ARD：SAT1中的功能丧失变异导致X连锁儿童期系统性红斑狼疮
2022-08-31 彼岸河边草 MedSci原创
该研究鉴定出了两个新的SAT1功能丧失（LOF）变异，显示了移码突变赋予鼠狼疮的能力，强调了失调的多胺分解代谢的致病作用，并将SAT1 LOF变体鉴定为SLE的新单基因原因。
目的：包含多个儿童期系统性红斑狼疮(SLE)发病的家庭可能具有很强的遗传倾向。来自南卡罗莱纳大学和南京医科大学的研究人员进行了全外显子组测序(WES)以识别家族性罕见风险变异并评估它们对狼疮的影响。
方法：Sanger测序验证了WES发现的两种超罕见的预测致病风险变异，并在另外562名 SLE患者中发现了其他变异。分别使用Minigene测定和CRISPR/Cas9介导的敲入(KI)小鼠评估剪接位点变异和移码突变的影响。
结果：这两个家族性超罕见的、预测的功能丧失(LOF) SAT1变异在两个不相关的非裔美国人家庭中表现出X连锁隐性孟德尔遗传。每个LOF变异都从杂合的未受影响的母亲传给她的两个患有儿童期发病的SLE的儿子。p.Asp40Tyr变异影响剪接供体位点，导致有害的转录产物。年轻的半合子雄性和纯合子雌性Sat1p.Glu92Leufs*6 KI小鼠自发出现脾肿大、肾小球增大伴白细胞浸润、蛋白尿和I型干扰素诱导基因表达升高。SAT1在中性粒细胞中高度表达并编码亚精胺/精胺-N1-乙酰转移酶 1 (SSAT1)，它是多胺分解代谢中的限速酶。年轻的雄性KI小鼠表现出中性粒细胞缺陷和Foxp3 + CD4 + T细胞亚群比例降低。循环中性粒细胞计数和Foxp3 +CD4+ T细胞比例与初治SLE患者血浆精胺水平降低相关。
结论：该研究鉴定出了两个新的SAT1功能丧失（LOF）变异，显示了移码突变赋予鼠狼疮的能力，强调了失调的多胺分解代谢的致病作用，并将SAT1 LOF变体鉴定为SLE的新单基因原因。
出处：Xu L, Zhao J, Sun Q, Xu X, Wang L, Liu T, Wu Y, Zhu J, Geng L, Deng Y, Awgulewitsch A, Kamen DL, Oates JC, Raj P, Wakeland EK, Scofield RH, Guthridge JM, James JA, Hahn BH, McCurdy DK, Wang F, Zhang M, Tan W, Gilkeson GS, Tsao BP. Loss-of-function variants in SAT1 cause X-linked childhood-onset systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2022 Aug 17:annrheumdis-2022-222795. doi: 10.1136/ard-2022-222795. Epub ahead of print. PMID: 35977808.
作者：彼岸河边草
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