Mol Psychiatry：星形胶质细胞与健康和精神障碍的相关性

在大脑中，星形胶质细胞通过各种释放的因子和膜结合蛋白调节突触和血管室的形状和功能。因此，星形胶质细胞活动失衡会对大脑发育产生严重的负面影响，导致严重病理的发生。临床和临床前研究表明，神经发育（ND）和神经精神（NP）疾病中不同受影响大脑区域的星形胶质细胞数量、形态、分子组成和星形胶质细胞依赖性过程发生变化。

星形胶质细胞在出生后早期大脑发育的关键时期增殖、分化和成熟，这是神经胶质细胞依赖性调节突触形成/消除之间适当平衡的升高的时间窗口，这对于完善突触连接至关重要。因此，在关键时期改变这些过程的任何内在和/或外在因素都可能导致异常的突触重塑和精神障碍的发作。

星形胶质细胞在突触和血管区室之间的特殊桥接位置进一步使它们能够“计算”大脑状态，从而在血液中分泌因子，这些因子可以作为不同健康或疾病状况的诊断生物标志物。

在这里，作者收集了关于出生后早期大脑发育关键时期星形发生和星形胶质细胞介导的神经元网络重塑调节的最新进展，重点是突触消除。

图1：啮齿动物和人类出生后大脑发育过程中星体发生和突触回路形成的关键时期

星形胶质细胞在早期后natal阶段脑发育中的关键作用，该阶段称为“关键期”，不同物种和脑区长度不同。关键期是脑可塑性高峰，环境因素决定神经回路形成。任何因素干扰可能导致精神障碍。小鼠星形胶质细胞生成主要发生在出生3周内，与突触发生同期。星形胶质细胞参与突触生成与功能调控。人类关键期是否结束于儿童期还有争议，调查表明发育可能延续至20岁左右。

生物环境损害如早期生活压力可能影响星形胶质细胞数量和形态，破坏脑可塑性。精神障碍如重抑郁、思觉失调等患者尸检发现星形胶质细胞减少，药物可能通过调控星形胶质细胞缓解症状。关键期提早结束可能是自闭症等发病机制之一，但尚无直接研究。动物模型表明抗抑郁药物可能通过重新打开关键期改善症状，但其机制及相关细胞未明。

图2：关键期对神经发育和神经精神疾病发作的作用

星形胶质细胞位于神经-血管单元,同时影响突触和血管屏障,周围微环境变化可能影响疾病进展。小鼠成熟期星形胶质细胞和微胶细胞共同参与突触成熟与裁减,保持脑可塑性与成熟度平衡。星形胶质细胞通过MEGF10/MERTK途径识别结构蛋白C1q标记的突触成分进行裁减。微胶细胞通过C3受体结合C1q结合的突触,星形胶质细胞更喜食小型树突。

图3：胶质介导的突触修剪

微胶细胞通常消除抑制性突触,星形胶质细胞偏食兴奋性突触,共同保持E/I平衡。疾病状态下,星形胶质细胞生成或活性异常可能打乱成熟期突触裁减,从而影响成熟神经网络形成。

然后，作者提出了替代假设，认为这些过程中的异常参与了 ND 和 NP 疾病的发生。鉴于众所周知的男性和女性之间某些大脑疾病的患病率存在​​差异，作者还讨论了对这些神经发育事件的假定的性别依赖性影响。

图4：星体发生和疾病发作的易感性的性别依赖性差异

总的来看，从转化的角度来看，了解年龄和性别依赖性星形胶质细胞特异性分子和功能变化可能有助于识别健康和疾病中不同细胞（功能障碍）功能的生物标志物，有利于诊断工具的开发或针对特定疾病选择量身定制的治疗方案。

原始出处：

Vivi， E.， Di Benedetto， B. Brain stars take the lead during critical periods of early postnatal brain development: relevance of astrocytes in health and mental disorders. Mol Psychiatry (2024). https://doi.org/10.1038/s41380-024-02534-4