Nature Nanotechnology：浙大游剑团队开发基于中性粒细胞的骨髓靶向递药平台

骨科疾病，例如骨癌、骨髓炎、骨质疏松症和骨关节炎，在临床实践中很常见。然而，尽管最近几十年医学研究取得了很大的进步，但对于骨科疾病的治疗尚未得到很好地解决，这是因为骨骼的低血液灌注性质，也被称为骨髓-血液屏障。

在骨科疾病的治疗中，高剂量给药能够增加药物的有效浓度，但这也会导致副作用的增加。为了解决这一难题，研究人员开发了许多不同大小的纳米载体和分子来封装治疗药物。然而，这些纳米颗粒载体的骨髓靶向能力仍然受到低血液灌注和主动穿越血管内皮细胞进入骨髓能力不足的极大限制。

中性粒细胞（Neutrophils，NE）是体内最常见的白细胞，占人体循环白细胞的50%-70%。在骨髓中，60%的祖细胞分化为中性粒细胞，在成熟后期，中性粒细胞逐渐表达CXCR2、G-CSFR或toll样受体，这些受体对炎症信号作出反应，并协助中性粒细胞迁移到血液中。在血液中，中性粒细胞的特点是高表达CXCR2和低表达CXCR4，这有利于它们浸润到炎症部位。

衰老细胞的数量必须定期更换以维持体内平衡，因此，中性粒细胞的寿命相对较短，半衰期约为19h，随后是衰老和凋亡。一些研究表明，当衰老发生时，CXCR4在中性粒细胞中再次升高，而CXCR2则下降。此外，在CXCR4/CXCL12信号的影响下，衰老中性粒细胞向骨髓转移进行凋亡。这意味着可以利用中性粒细胞的这一特性，让治疗药物“搭便车”进入骨髓中。

2023年4月19日，浙江大学药学院游剑、罗利华、李青坡等在 Nature 子刊 Nature Nanotechnology 上发表了题为：Neutrophil hitchhiking for drug delivery to the bone marrow 的研究论文。

该研究开发了基于中性粒细胞的新型骨髓靶向的药物递送平台，让药物搭上中性粒细胞的便车进入骨髓中。该研究在骨转移癌症小鼠模型和骨质疏松小鼠模型中验证了该递送平台的骨髓靶向药物递送和治疗效果。

目前已经开发出一些用于治疗各种骨科疾病的药物，但它们在向骨髓递送方面仍存在问题。中性粒细胞能够被天然地输送到骨髓中，并能穿过骨髓-血液屏障。为了更有效地治疗骨科疾病，研究团队提出了一种利用中性粒细胞的生命周期将药物递送到骨髓的方法。研究团队假设药物可以通过搭上骨髓嗜中性粒细胞（BMTN）的便车有效地转运到骨髓中，从而提高治疗效果。

研究团队首先使用FDG荧光探针，证实了骨髓嗜中性粒细胞（BMTN）确实可以吸收药物并将其携带到骨髓中。

接下来，研究团队选择了两种药物，分别是卡巴他赛（CTX）和特立帕肽（PTH），前者用于治疗前列腺癌及乳腺癌等，后者用于治疗骨质疏松。为了减少给药频率，研究团队分别制备了CTX和PTH的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒，以使它们具有缓释效果，同时更有利于被中性粒细胞摄取和递送。

以中性粒细胞为基础的骨髓靶向递药系统，主动将药物递送到骨髓中

实验结果显示，中性粒细胞能够有效摄取载药的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒，过继输注后能够通过骨髓-血液屏障，提高骨髓中的药物浓度。在骨转移癌症小鼠模型中，骨髓嗜中性粒细胞（BMTN）有效向骨髓递送了卡巴他赛纳米制剂（CTX-NPs），并显着抑制了肿瘤生长。在诱导的骨质疏松小鼠模型中，骨髓嗜中性粒细胞（BMTN）有效向骨髓递送了特立帕肽纳米制剂（PTH-NPs），并显着显着增加骨密度，减轻了骨质疏松指标。

治疗药物向骨髓的递送效率有限，该研究利用中性粒细胞向骨髓的归巢特性开发了一个新的骨髓靶向药物递送平台，为骨科疾病的治疗带来了新的解决方案。

除了用于递送化疗药物和抗骨质疏松药物外，中性粒细胞还可能被用于向骨髓微环境中递送一系列其他治疗物质，例如，递送放射增敏剂以增强抗肿瘤效果；递送编码细胞因子的mRNA或免疫检查点抑制剂，以诱导肿瘤特异性免疫反应，用于癌症免疫治疗。

原始出处：

Luo， Z.， Lu， Y.， Shi， Y. et al. Neutrophil hitchhiking for drug delivery to the bone marrow. Nat. Nanotechnol. (2023). https：//doi.org/10.1038/s41565-023-01374-7.